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來源：貝殼社
2023年8月8日，Aspen Neuroscience宣布，其自體細(xì)胞療法ANPD001的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請已獲美國FDA批準(zhǔn)，不久后將正式啟動臨床試驗(yàn)。據(jù)悉，該療法通過替代因病損失的多巴胺神經(jīng)元來治療PD（帕金森?。?。
據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)，目前全球 65歲以上人群PD患病率約為1.7%，80歲以上人群患病率約為3%。且正趨于年輕化，青少年型PD患者占總?cè)藬?shù)的10%。據(jù)世界帕金森協(xié)會統(tǒng)計(jì)，目前全球共有570萬PD患者，我國約有300萬。隨著老齡化逐漸加劇，預(yù)計(jì)2030年我國PD患者將達(dá)到500萬人，將占到全球患者數(shù)量的一半。另據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)分析數(shù)據(jù)，2021年我國公立醫(yī)院抗PD藥物市場被勃林格殷格翰等8家外資藥企瓜分，份額共近90%。余下的約10%留給國產(chǎn)藥物?？梢砸姷?，對于本土企業(yè)，PD藥物的研發(fā)刻不容緩。不過可喜的是，本土企業(yè)亦實(shí)現(xiàn)仿制藥上市，且接連獲得新藥研發(fā)突破。
另一方面，目前臨床上以左旋多巴、DBS為代表的化藥、物理治療方案，及其他輔助治療方案，均無法解決患者腦部功能神經(jīng)元的缺失問題，且副作用大。因此國內(nèi)外一些藥企從細(xì)胞療法入手，試圖解決這一難題，效果令人驚喜，PD的治愈或不再是神話。
細(xì)胞療法振奮人心，海內(nèi)外均有好消息
自上世紀(jì)九十年代以來，關(guān)于PD患者使用細(xì)胞替代療法進(jìn)行治療的討論及研究便已開始，但一直進(jìn)程緩慢。
目前，世界范圍內(nèi)還沒有一種療法能夠阻止、替代或預(yù)防多巴胺神經(jīng)元的喪失或減緩PD的進(jìn)展。前文所述Aspen Neuroscience將啟動ANPD001臨床試驗(yàn)的消息無疑振奮人心。ANPD001是一種自體細(xì)胞療法，可作為PD的自體神經(jīng)元替代物。該療法從PD入手，使用從患者皮膚細(xì)胞中提取的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）制造多巴胺神經(jīng)元前體細(xì)胞（DANPCs）。在植入這些細(xì)胞之前，使用強(qiáng)大的質(zhì)量控制檢測，包括基于人工智能的基因組學(xué)檢測來評估其潛在活力。下一步，Aspen將啟動針對中重度PD患者的首例1/2a期臨床試驗(yàn)。
另一則好消息來自中國。今年8月2日，睿健醫(yī)藥PD新藥NouvNeu001的IND申請獲得國家藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)。這也是PD治療領(lǐng)域較早進(jìn)入臨床階段的基于化學(xué)誘導(dǎo)的通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品。NouvNeu001利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞培養(yǎng)獲得健康的多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞，移植入體內(nèi)后可高效轉(zhuǎn)化為成熟多巴胺能神經(jīng)元，彌補(bǔ)多巴胺能神經(jīng)元的不足。同時(shí)分泌多巴胺遞質(zhì)，與體內(nèi)原有神經(jīng)元形成神經(jīng)連接，產(chǎn)生綜合性的治療功能。從已完成的試驗(yàn)結(jié)果來看，使用NouvNeu001治療的各類疾病模型動物在給藥四周后，不僅行為學(xué)功能得到了極大恢復(fù)，而且其多項(xiàng)生理生化指標(biāo)得到顯著提升。
來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)
相比之下，拜耳旗下BlueRock公司的胚胎干細(xì)胞（ESCs）衍生藥物MSK-DA01則最短需要在給藥十二周后才能起效。MSK-DA01用于治療晚期PD，2021年IND獲FDA批準(zhǔn)，2023年6月28日宣布完成了臨床I期安全性試驗(yàn)。
國產(chǎn)新藥LY03003七天一次，沙芬酰胺、奧匹卡朋將上市
細(xì)胞療法振奮人心，其他治療方案亦在穩(wěn)步推進(jìn)之中。近日，綠葉制藥宣布其在研藥物注射用羅替高汀緩釋微球（LY03003）上市申請獲中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理，同時(shí)納入優(yōu)先審評，用于治療PD。LY03003克服了短效多巴胺能藥物產(chǎn)生的非生理性的脈沖式刺激，肌肉注射給藥后顯示出明顯的緩釋制劑特征，7天內(nèi)可維持穩(wěn)定的羅替高汀釋放。此外，由于濃度變化范圍較小，LY03003產(chǎn)生的不良反應(yīng)也相應(yīng)減弱，一定程度上提高了患者的依從性。
來源：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)
與LY03003七天一次的用藥頻率相比，Bial制藥的奧匹卡朋（opicapone，商品名為Ongentys）的用藥評率則為一天一次。 奧匹卡朋為新一代外周兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，由葡萄牙Bial-Portela公司開發(fā)。分別于2016年、2020年在德國、美國獲批。奧匹卡朋是第一種也是唯一一種獲批的每日一次COMT抑制劑?？捎行p少PD患者的“關(guān)閉”時(shí)間，增加“開啟”時(shí)間，且不會出現(xiàn)運(yùn)動障礙。復(fù)星醫(yī)藥子公司江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司在2018年1月9日與Bial達(dá)成協(xié)議，引進(jìn)Ongentys的中國大陸開發(fā)權(quán)益（不包括港澳臺），目前處于III期臨床。 而另一款PD藥物沙芬酰胺，有望在奧匹卡朋之前在中國上市。
沙芬酰胺是一種針對MAO-B的第3代選擇性抑制劑，于2017年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療PD，具有選擇性高、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，被譽(yù)為美國治療PD的重要里程碑。與第1、2代MAO-B抑制劑相比，沙芬酰胺對MAO-B的選擇性更高，而且對單胺氧化酶的抑制作用是可逆的，MAO-B的生理活性在停藥8h后可以完全恢復(fù)。沙芬酰胺發(fā)揮治療PD作用的機(jī)制除了通過多巴胺能系統(tǒng)以外，還通過抑制谷氨酸的釋放、抑制鈉離子通道的開放、調(diào)節(jié)鈣離子通道等機(jī)制。多種作用途徑與多個(gè)作用靶點(diǎn)共同調(diào)節(jié)，更好地發(fā)揮抗PD作用。2022年4月，沙芬酰胺片在中國遞交上市申請并獲受理，預(yù)計(jì)今年可獲上市。 除此，本土針對MAO-B靶點(diǎn)開展PD適應(yīng)癥的企業(yè)還有京新藥業(yè)、東陽光藥。
數(shù)據(jù)來源：凱萊英藥聞，貝殼社制圖
多巴絲肼、普拉克索領(lǐng)跑國內(nèi)，本土藥企加速仿制欲替代
放眼全球，五大帕金森藥物分別為羅替戈汀、雷沙吉蘭、左旋卡比多巴、多巴絲肼以及屈昔多巴。在中國PD藥物市場，據(jù)中康CMH數(shù)據(jù)顯示，2023年全國兩大渠道（醫(yī)院和零售）抗PD市場規(guī)模達(dá)29億元，復(fù)合增長率達(dá)9%。復(fù)方左旋多巴絲肼持續(xù)領(lǐng)跑，多巴胺受體激動劑普拉克索緊隨其后，二者占據(jù)整體市場的70%左右。其中原研藥羅氏美多芭和勃林格殷格翰的森福羅位置領(lǐng)先。恩他卡朋、吡貝地爾、雷沙吉蘭、司來吉蘭等占據(jù)一席之地。
數(shù)據(jù)來源：中康CMH，貝殼社制圖
多巴絲肼是PD藥物治療中最有效的對癥治療藥物，被稱為“金標(biāo)準(zhǔn)”用藥。從國內(nèi)企業(yè)來看，山東新華制藥、上海福達(dá)制藥等均有布局，但市場被羅氏占據(jù)絕對高位。普拉克索方面，京新藥業(yè)（索普樂）、石藥集團(tuán)（恩悉）、齊魯制藥（齊舒寧）等企業(yè)為首發(fā)力仿制藥研發(fā)，助力仿制藥市場份額快速提升，打破了原研藥壟斷市場的局面，加快了仿制藥替換原研藥的速度。
另外值得一提的是，今年5月8日，創(chuàng)新生物制藥公司杭州暢溪制藥有限公司與制藥公司Acorda Therapeutics就INBRIJA®（左旋多巴吸入粉霧劑）在大中華地區(qū)（中國大陸及港澳臺地區(qū)）的臨床應(yīng)用達(dá)成一項(xiàng)合作。據(jù)悉，INBRIJA®是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的吸入性左旋多巴，已在美國和歐盟獲批上市，用于正在接受左旋多巴-多巴脫羧酶抑制劑治療的成年P(guān)D患者。該藥便于患者自己操作，適用于“關(guān)”期（OFF episodes）的按需治療。
結(jié)語
數(shù)據(jù)來源：各藥企公告、CDE，貝殼社制圖
當(dāng)前，藥物治療依然是中國PD治療的首選，且市場長期以來受外資壟斷。想要實(shí)現(xiàn)突破，需要加快提升仿制藥的技術(shù)及療效。此外，隨著本土企業(yè)研究的不斷深入，新靶點(diǎn)、新療法不斷出現(xiàn)，細(xì)胞療法成效初顯，給市場及患者很大驚喜。相信在未來，PD治愈將會實(shí)現(xiàn)。
參考資料：
1.《我國已有17種抗帕金森病藥物獲批上市，成長空間巨大》，人民日報(bào)健康客戶端，2023-04-11.
2.《用化學(xué)誘導(dǎo)iPSC藥物“逆轉(zhuǎn)”不可逆的“絕癥”，「睿健醫(yī)藥」帕金森新藥IND獲批 》，36氪，2023-08-03.
3.《速遞|首個(gè)！帕金森病的自體細(xì)胞療法人體試驗(yàn)獲批啟動，可替代受損的神經(jīng)元發(fā)揮作用》，藥明康德，2023-08-10.
4.《綠葉制藥（02186）：治療帕金森病藥LY03003上市申請獲國家藥監(jiān)局受理并獲納入優(yōu)先審評審批程序》，金融界，2023-08-01.