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目前，CAR-T賽道全球已經有11款產品獲批上市， TIL及TCR-T賽道也相繼迎來首個上市產品，細胞療法正經歷著前所未有的快速發(fā)展。據nova one advisor研究報告顯示，2023年全球細胞療法市場規(guī)模為48.5億美元，預計到2033年將超過374.2億美元，未來十年年復合增長率為22.67%，市場規(guī)模穩(wěn)步擴增。
▲ 2023-2033全球細胞療法市場規(guī)模（圖片來源：參考資料1）
在此背景下，為了進一步提升治療可及性和降低成本，全球范圍內通用型細胞療法的發(fā)展正展現出強勁的勢頭。Gamida Cell的Omisirge在去年4月獲得FDA批準上市，成為首款獲批的現貨型干細胞移植療法，為通用型細胞療法的商業(yè)化之路奠定了堅實基礎。
特別值得一提的是，在通用型細胞療法的探索中，iPSC來源的細胞療法憑借其獨特的優(yōu)勢，已成為該領域的主流發(fā)展方向之一。其中，國內已有近35家企業(yè)布局iPSC領域，并且隨著全球細胞療法市場規(guī)模的不斷擴增，通用型作為細胞療法的一個重要方向，憑借其可及性高的優(yōu)勢有望在未來商業(yè)化中展現出巨大潛力而在市場中占據一定份額。
創(chuàng)新與合規(guī)并進，GMP級別細胞因子解鎖分化潛力
無論是通用型免疫細胞療法還是iPSC再生療法，其共同的研發(fā)關鍵環(huán)節(jié)都在于細胞分化，既可以在適當的培養(yǎng)條件下自然分化為不同的細胞類型，也可以通過施加物理或化學信號來誘導分化，而在這一過程中，細胞因子扮演著重要角色。
細胞因子類型眾多，包括生長因子（GF）、白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉化生長因子-β家族、趨化因子等。不同細胞因子對細胞生長及分化過程起著不同的調節(jié)作用，一些細胞因子能夠誘導未成熟或不成熟的細胞向特定方向分化，形成具有特定功能的細胞類型，另一些細胞因子可能起到促進增殖、調控基因表達、維持分化狀態(tài)等作用。
其中，IL是一組由多種細胞產生的細胞因子，目前已經至少發(fā)現有38種。IL-2、IL-7、IL-15和IL-21均在細胞分化和增殖過程中起到重要作用。以CAR-T細胞療法制備為例，IL-2常用于體外T細胞擴增，能促進細胞毒性T淋巴細胞的擴增和終末分化效應T細胞的發(fā)育；IL-7可以選擇性地刺激CAR-T細胞增殖同時提高CAR-T抗腫瘤活性；IL-15除了能夠提升CAR-T細胞的抗腫瘤活性外，能夠影響細胞表型從而提升持久性；IL-21可以促進CD8+T細胞成熟，并增強其細胞毒性。
▲ iPSC CAR-NK制備過程及涉及的細胞因子
而在iPSC來源的CAR-NK細胞療法的制備過程中，涉及到的主要環(huán)節(jié)包括iPSC的獲取與重編程，iPSC定向分化成造血干細胞（HSC），再向NK細胞分化，CAR導入以及CAR-NK的擴增與純化等。定向分化及擴增等多個環(huán)節(jié)均需要外源細胞因子參與調控，從而提高分化效率，增加終產品純度。當下，細胞因子已經被廣泛用于多種細胞分化的過程中，隨著通用型細胞療法的逐漸興起，其需求也在提升。
2023年4月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《人源干細胞產品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》中提到“若生產中使用研究級試劑（如培養(yǎng)基、細胞因子、化學小分子等），為了確保產品一致性和純度，應盡可能按照GMP要求生產”。但目前對細胞因子產品的標準尚未達成廣泛的共識，不同產品之間存在差異性。在市場研發(fā)的熱度上漲、企業(yè)追求候選產品更優(yōu)的療效和安全性以及監(jiān)管愈發(fā)嚴格的情況下，研究者對細胞因子產品的選擇標準也日益提升，亟需既能夠穩(wěn)定規(guī)?；?，又能夠符合GMP標準的細胞因子以滿足研發(fā)及后續(xù)注冊的需求。