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來源：生物世界
阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一類主要發(fā)生于老年人且以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病。隨著人類平均壽命增長，老年化社會加劇，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升，預(yù)計到2050年，阿爾茨海默病患者將增加至1.5億以上。
阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的潛在致病原因之一是tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT），它會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病的癥狀，例如記憶喪失。除了阿爾茨海默病以外，tau蛋白的神經(jīng)元纖維纏結(jié)還與20多種其他癡呆癥和運(yùn)動障礙有關(guān)，例如進(jìn)行性核上性麻痹、皮克病、慢性創(chuàng)傷性腦病等，這些疾病也被統(tǒng)稱為tau蛋白病。
然而，在這些疾病中，tau蛋白如何以及為什么聚集在一起并形成構(gòu)成NFT的纖維聚集體，目前仍不清楚。這一認(rèn)知差距給研究人員開發(fā)有效的治療方法帶來了巨大挑戰(zhàn)。
2023年7月28日，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院楊小魯教授團(tuán)隊等在 Science 期刊發(fā)表了題為：TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)TRIM11在人類阿爾茨海默病患者大腦中顯著下調(diào)，其通過有效抑制tau蛋白的聚集在預(yù)防阿爾茨海默病等tau蛋白病中發(fā)揮著重要作用。通過腺相關(guān)病毒（AAV）載體向小鼠大腦內(nèi)遞送TRIM11，能夠顯著改善多種tau蛋白病小鼠模型的病理，同時提高認(rèn)知和運(yùn)動能力。
此外，TRIM11的表達(dá)似乎是高度可控的，通過小分子上調(diào)其表達(dá)可能是可行的。此外，該研究還提供了一個概念證明——將TRIM11基因本身作為治療劑，增強(qiáng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)質(zhì)控系統(tǒng)，從根本上解決各種神經(jīng)退行性tau蛋白病的根本原因。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)楊小魯教授表示，大多數(shù)生物體都有自己的蛋白質(zhì)質(zhì)控系統(tǒng)，可以去除有缺陷的蛋白質(zhì)，防止錯誤折疊和纏結(jié)的積累。但直到現(xiàn)在，我們還不知道這一系統(tǒng)在人類中是如何發(fā)揮作用的，或者為什么它在一些人身上正常，而在另一些人身上失靈了。這項新研究第一次確定了監(jiān)督tau蛋白功能的基因，并且提供了一個有希望的靶點，可以基于此開發(fā)預(yù)防和減緩阿爾茨海默病及其他相關(guān)疾病進(jìn)展的新療法。
楊小魯教授和實驗室博士后張子洋（論文第一作者）在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，TRIM蛋白在動物細(xì)胞的蛋白質(zhì)質(zhì)控中發(fā)揮重要作用，在檢查了70多種人類TRIM蛋白后，他們發(fā)現(xiàn)TRIM11在抑制tau蛋白聚集方面發(fā)揮主要作用。
TRIM11具有與tau蛋白質(zhì)控相關(guān)的三個主要功能。首先，它與tau蛋白結(jié)合，尤其是導(dǎo)致疾病的tau蛋白變體，并幫助消除它們。其次，它充當(dāng)tau蛋白的“伴侶”，防止蛋白質(zhì)錯誤折疊。最后，TRIM11溶解預(yù)先存在的tau聚集體。
接下來，研究團(tuán)隊利用23名阿爾茨海默病患者死亡后的腦組織和來自神經(jīng)退行性疾病研究中心組織庫的14名健康對照者進(jìn)行驗證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，阿爾茨海默病患者大腦中的TRIM11蛋白水平顯著降低。
為了確定TRIM11作為治療方法的潛力，研究團(tuán)隊使用腺相關(guān)病毒（AAV）載體將TRIM11基因遞送到多種小鼠模型的大腦中。結(jié)果顯示，遞送了TRIM11基因的tau蛋白病變小鼠，神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）的發(fā)展和積累顯著減少，認(rèn)知和運(yùn)動能力也大幅提高。
TRIM11在阿爾茨海默病患者大腦中顯著下調(diào)，恢復(fù)其表達(dá)具有潛在治療益處
最后，楊小魯教授表示，這些發(fā)現(xiàn)不僅告訴我們TRIM11可以在保護(hù)人們免受阿爾茨海默病和類似疾病方面發(fā)揮重要作用，而且還提示我們，提高TRIM11的表達(dá)水平可能是有希望的治療方法?？释c同事們一起探索開發(fā)相關(guān)基因療法的可行性，以阻止神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6696