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來源：Nature
癌癥細(xì)胞接受細(xì)胞外信號(hào)輸入以獲得干性樣狀態(tài)，然而腫瘤微環(huán)境（TME）神經(jīng)信號(hào)如何引導(dǎo)癌癥干性建立分級(jí)腫瘤結(jié)構(gòu)尚不清楚。
2023年7月19日，中山大學(xué)劉強(qiáng)及王曦共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表了題為“Cancer cell employs a microenvironmental neural signal trans-activating nucleus-mitochondria coordination to acquire stemness”的研究論文，該研究揭示癌細(xì)胞利用微環(huán)境神經(jīng)信號(hào)反式激活細(xì)胞核-線粒體協(xié)調(diào)來獲得干性。該研究對(duì)33種TCGA癌癥類型的10,852個(gè)樣本進(jìn)行泛癌轉(zhuǎn)錄組學(xué)篩查，發(fā)現(xiàn)cAMP應(yīng)答元件（CRE）轉(zhuǎn)錄因子是癌癥干性的聚合激活劑。轉(zhuǎn)錄組圖譜的反褶積、神經(jīng)標(biāo)記物的規(guī)范和去甲腎上腺素動(dòng)力學(xué)的說明揭示了TME神經(jīng)信號(hào)和癌細(xì)胞CRE活性之間的聯(lián)系。
具體來說，神經(jīng)信號(hào)去甲腎上腺素通過激活cAMP-CRE軸增強(qiáng)近端癌癥細(xì)胞的干性，其中ATF1是一個(gè)保守的中樞。在去甲腎上腺素的激活下，ATF1通過協(xié)調(diào)反式激活核多能因子MYC/NANOG和線粒體生物生成調(diào)節(jié)因子NRF1/TFAM，從而協(xié)調(diào)核重塑和線粒體再生，增強(qiáng)癌癥干性。因此，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組證實(shí)了癌癥干樣細(xì)胞核多能性與線粒體生物生成的協(xié)調(diào)激活?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)闡明，癌細(xì)胞是通過去甲腎上腺素-ATF1驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞核-線粒體協(xié)作程序獲得干性的，這表明干性的獲得是通過劫持微環(huán)境神經(jīng)信號(hào)實(shí)現(xiàn)的空間化。
癌癥干性具有克隆原性、自我更新和多系分化的特性，目前是一種功能定義的可塑性細(xì)胞狀態(tài)。癌癥干樣狀態(tài)的可塑性表明，需要細(xì)胞外輸入通過細(xì)胞內(nèi)因子和外因子之間的復(fù)雜相互作用來指示干性?？刂普８杉?xì)胞命運(yùn)的多功能轉(zhuǎn)錄因子是癌癥干樣細(xì)胞（CSCs）的核心內(nèi)在調(diào)節(jié)因子。MYC等轉(zhuǎn)錄因子在多種癌癥（包括乳腺癌和胰腺癌）中驅(qū)動(dòng)干性。來自腫瘤微環(huán)境（TME）的細(xì)胞外細(xì)胞因子，如TGF-β、IL-6，足以啟動(dòng)干樣狀態(tài)。
在TME因素中，神經(jīng)信號(hào)被越來越多地認(rèn)為有助于癌癥的進(jìn)展。例如，已發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸和谷氨酸可導(dǎo)致侵襲性癌癥表型，這表明癌癥干樣特性。事實(shí)上，TME神經(jīng)信號(hào)最近被認(rèn)為是連接心理狀態(tài)和癌癥進(jìn)展的信號(hào)中樞。然而，關(guān)于TME定位的神經(jīng)信號(hào)如何與細(xì)胞內(nèi)固有干性因子結(jié)合以建立癌癥干樣狀態(tài)，人們知之甚少。
神經(jīng)遞質(zhì)是參與癌癥發(fā)展的廣受歡迎的神經(jīng)信號(hào)。在神經(jīng)遞質(zhì)中，腎上腺素能信號(hào)誘導(dǎo)的去甲腎上腺素在癌癥進(jìn)展中起著重要作用。去甲腎上腺素激活的腎上腺素受體調(diào)節(jié)跨膜腺苷酸環(huán)化酶的活性，該酶產(chǎn)生3',5'-環(huán)磷酸腺苷（cAMP）以控制細(xì)胞對(duì)神經(jīng)信號(hào)的反應(yīng)。對(duì)cAMP的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)主要依賴于蛋白激酶A（PKA），其磷酸化并激活cAMP反應(yīng)元件（CRE）結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子CREB/ATF1（激活轉(zhuǎn)錄因子1）以控制靶基因轉(zhuǎn)錄。
因此，CRE結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于細(xì)胞對(duì)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)至關(guān)重要。然而，腎上腺素能信號(hào)誘導(dǎo)的CRE信號(hào)對(duì)癌癥干性的作用機(jī)制尚不清楚。CDK5-CREB1增強(qiáng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞和AMPK-CREB1增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)表明cAMP反應(yīng)程序在干性中的作用。最近一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究證實(shí)，cAMP-CREB1信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)了癌癥干性。然而，癌癥細(xì)胞是否通過TME神經(jīng)信號(hào)依賴的CRE程序獲得干性尚不確定。
CRE 是一種泛癌癥TME反應(yīng)性干性效應(yīng)因子
該研究根據(jù)33種TCGA癌癥類型的10,852個(gè)腫瘤和11種癌癥類型的17對(duì)粘附分子的干性轉(zhuǎn)錄譜來表征泛癌TME反應(yīng)性干性轉(zhuǎn)錄因子。在TME反應(yīng)性干性因子中，CRE因子被保守地富集，并且在多種癌癥類型中需要干樣功能。腫瘤細(xì)胞成分、免疫熒光和延時(shí)熒光成像的反褶積揭示了TME神經(jīng)信號(hào)和癌細(xì)胞CRE活性之間的聯(lián)系。具體而言，微環(huán)境去甲腎上腺素是一種被慢性應(yīng)激激活的腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，通過cAMP-ATF1軸增強(qiáng)近端癌癥細(xì)胞的干性活性。ATF1通過同時(shí)協(xié)調(diào)核多能性和線粒體再生相關(guān)基因的反式激活，整合腎上腺素能信號(hào)和細(xì)胞內(nèi)固有干性因子，從而將癌癥細(xì)胞推向干樣狀態(tài)。