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來源：BioArtMED
細(xì)胞療法是治療帕金森?。≒arkinson’s disease，簡稱PD）的良好方法，因?yàn)槠浒l(fā)病機(jī)制相對(duì)簡單，即中腦黑質(zhì)致密部位（substantia nigra pars compacta region）的多巴胺能神經(jīng)元局部退化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類試驗(yàn)中，移植人類胎兒腹側(cè)中腦組織（ventral mesencephalon tissues ）或細(xì)胞后可以在一定程度聲恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能，但結(jié)果的平行性較差，這說明此類細(xì)胞療法需要改進(jìn)，以確保獲得的中腦多巴胺能（midbrain dopaminergic，簡稱mDA）細(xì)胞數(shù)量充足、制備和移植程序標(biāo)準(zhǔn)。
最近的技術(shù)進(jìn)步使得從人類多能干細(xì)胞（human pluripotent stem cells，簡稱hPSCs），如胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，簡稱ESCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，簡稱iPSCs），有效地生成mDA神經(jīng)元成為可能，為建立PD的hPSC基移植療法奠定了基礎(chǔ)。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，在移植到帕金森病動(dòng)物模型中時(shí)，hPSC來源的mDA前體細(xì)胞能夠很好地整合到宿主大腦中，并發(fā)育成熟為功能性的mDA神經(jīng)元，顯著改善了運(yùn)動(dòng)功能。此外，最近的一項(xiàng)開創(chuàng)性研究報(bào)告稱，接受自體移植的hiPSC來源的mDA前體細(xì)胞的PD患者在植入后24個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出穩(wěn)定或改善的臨床癥狀。目前， hiPSC來源的（UMIN000033564，日本）和hESC來源的（NCT04802733，美國；NCT05635409，歐盟）mDA前體細(xì)胞最近已進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段。
將PD的細(xì)胞移植引入臨床的第一個(gè)關(guān)鍵步驟是精準(zhǔn)完備的定義細(xì)胞產(chǎn)品特性。尤其直觀重要的是，確立細(xì)胞采用臨床級(jí)別材料，遵循GMP（good manufacturing practice）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)，并且符合臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。隨后，臨床前研究應(yīng)通過大規(guī)模動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供療效的有力證據(jù)，并系統(tǒng)、長期地關(guān)注安全相關(guān)問題，如毒性、生物體內(nèi)分布以及致瘤性。此外，臨床前研究需要建立用于移植細(xì)胞劑量的最佳范圍，作為臨床試驗(yàn)的參考。最重要的是，研究設(shè)計(jì)必須謹(jǐn)慎，并且結(jié)果必須以無偏見的方式進(jìn)行評(píng)估。這通常需要與第三方合作，并全程接受監(jiān)管。
2023年12月11日，來自韓國延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Dong-Wook Kim和高麗大學(xué)Dae-Sung Kim合作在Cell Stem Cell上發(fā)表題為Preclinical and dose-ranging assessment of hESC- derived dopaminergic progenitors for a clinical trial on Parkinson’s disease的文章，展示了一項(xiàng)旨在將hESC來源的mDA神經(jīng)元引入治療PD的人體試驗(yàn)的臨床前研究的過程和結(jié)果。
該研究中細(xì)胞分化方法已經(jīng)針對(duì)臨床應(yīng)用進(jìn)行了優(yōu)化，確保符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。這種優(yōu)化方法使得大規(guī)模生產(chǎn)高純度、可冷凍保存的mDA前體細(xì)胞成為可能，同時(shí)保持了嚴(yán)格的質(zhì)量控制（QC）。由獨(dú)立CRO使用免疫缺陷大鼠進(jìn)行的1年長期大規(guī)模移植研究表明，此外，臨床mDA前體細(xì)胞表現(xiàn)出治療潛力，并在毒素誘導(dǎo)的半帕金森大鼠中產(chǎn)生了治療效果的劑量范圍。這些發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)于人體試驗(yàn)中適當(dāng)?shù)募?xì)胞劑量的重要信息。
hESC來源的mDA細(xì)胞移植在治療PD等方面頗具臨床前景。作者在嚴(yán)格的GMP條件下，優(yōu)化了mDA制備方法，并大規(guī)模制備了臨床級(jí)別的hESCs，并從中獲得了高純度、可冷凍保存的mDA前體細(xì)胞。作者還在符合GLP（good laboratory practice）的設(shè)施中評(píng)估了這些細(xì)胞的毒性、生物體內(nèi)分布和致瘤性。在第三方機(jī)構(gòu)中，不同劑量的mDA前體細(xì)胞被移植到帕金森大鼠體內(nèi)，觀測(cè)時(shí)程長達(dá)一年。結(jié)果顯示，移植的mDA神經(jīng)元不具有致瘤性、顯著毒性以及除注射部位外的異位整合。并觀察到明顯的劑量依賴性行為改善，最小有效劑量范圍為5,000至10,000個(gè)mDA前體細(xì)胞。這些結(jié)果為確定人體臨床試驗(yàn)的最低細(xì)胞劑量（315萬個(gè)細(xì)胞）提供了有力依據(jù)。
基于上述結(jié)果，作者獲得了韓國食品藥品安全部的PD細(xì)胞療法1/2a期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，并已經(jīng)開展臨床試驗(yàn)。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.11.009