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來源：BioArt
免疫系統(tǒng)衰老的特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞生成和適應(yīng)性免疫應(yīng)答減少，炎癥和髓系病理增加。造血干細(xì)胞群（haematopoietic stem cells，HSCs）自我更新與年齡相關(guān)的變化是這些現(xiàn)象的基礎(chǔ)。單個(gè) HSC 可以產(chǎn)生所有血細(xì)胞并自我更新以維持整個(gè)生命周期的干細(xì)胞庫。HSC表現(xiàn)出功能異質(zhì)性，并且對(duì)淋巴和髓系細(xì)胞譜系的貢獻(xiàn)可能有所不同。在青年時(shí)期，提供均衡的淋巴和骨髓細(xì)胞生成的 HSC（balanced output of lymphoid and myeloid cells，bal-HSC）比具有偏向髓系輸出的 HSC（myeloid-biased output，my-HSC）占主導(dǎo)地位，從而促進(jìn)啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)所需的淋巴細(xì)胞生成，同時(shí)限制髓系細(xì)胞的產(chǎn)生， 限制炎癥反應(yīng)。衰老與 my-HSC 比例增加相關(guān)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞生成減少和髓系細(xì)胞生成增加。從而導(dǎo)致老年人出現(xiàn)多種病理特征，包括適應(yīng)性免疫降低 、炎癥和幾種與髓系細(xì)胞相關(guān)的疾病。這兩個(gè)子集的起源和潛在的相互轉(zhuǎn)化機(jī)制仍不清楚。如果它們是獨(dú)立的子集，通過消除老年小鼠中的 my-HSC 來逆轉(zhuǎn)衰老表型或許可行。
2024年3月27日，來自斯坦福大學(xué)的Irving L. Weissman 團(tuán)隊(duì)在Nature 上發(fā)表題為Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity 的文章。作者用my-HSC特異性表面標(biāo)志物CD150進(jìn)行細(xì)胞耗竭，可以降低衰老表型，提高淋巴細(xì)胞生成，增加機(jī)體對(duì)病毒抵抗力。
作者試圖通過抗體介導(dǎo)的 my-HSC 耗竭，來分析是否能夠恢復(fù)bal-HSC 來逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的免疫衰退。首先作者需要識(shí)別my-HSC 上的特異性表面抗原。作者檢測(cè)并驗(yàn)證了一組細(xì)胞表面抗原。之前有研究發(fā)現(xiàn)小鼠 HSC (Lin−KIT+SCA1+FLT3− CD34−CD150+)可根據(jù) CD150（由 Slamf1 編碼）的表達(dá)水平分為 my-HSC 或 bal-HSC。my-HSC 為 CD150-high，bal-HSC 為 CD150-low。除了 CD150 之外，研究還描述了幾種具有髓系偏向性的 HSC 標(biāo)志物。為了確定最佳靶標(biāo)，作者對(duì)這些標(biāo)志物進(jìn)行了系統(tǒng)分析。作者發(fā)現(xiàn)my-HSC細(xì)胞表面顯著富集的標(biāo)志物有CD150 CD41, CD62p 和NEO1 ，作者進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)CD150是最合適的靶標(biāo)。
接下來，作者確定是否可以通過靶向這些 my-HSC 抗原來消耗體內(nèi)的 my-HSC。為了確定靶向 CD150 的效果，研究人員測(cè)試了抗 CD150 抗體在體內(nèi)耗盡 my-HSC 的能力。作者對(duì)成年小鼠（6-7 個(gè)月大）施用大鼠 IgG2b 抗 CD150 抗體，并在大約 1 周后評(píng)估骨髓。結(jié)果表明，靶向 CD150 的抗體足以耗盡體內(nèi)大部分 my-HSC。接下來作者檢測(cè)了my-HSC耗竭的效果，分析結(jié)果顯示my-HSC 耗竭可重新平衡祖細(xì)胞。對(duì)衰老小鼠進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)my-HSC 耗竭可以提高淋巴細(xì)胞生成，衰老小鼠中幼稚T 細(xì)胞和成熟B細(xì)胞選擇性增多。表型檢測(cè)發(fā)現(xiàn)my-HSC 耗竭可以降低衰老表型，減少炎癥標(biāo)志物表達(dá)。分析功能效應(yīng)，作者發(fā)現(xiàn)my-HSC 耗竭可以提高機(jī)體抵抗病毒感染的能力。最后作者檢測(cè)了人HSC細(xì)胞亞群標(biāo)志物的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CD150 CD62p 和NEO1也都富集在HSC亞群，為進(jìn)一步在人細(xì)胞中進(jìn)行試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。
總之，本研究為了促進(jìn)淋巴細(xì)胞生成和限制髓系細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)，作者鑒定出 my-HSC 與 bal-HSC 不同的細(xì)胞表面標(biāo)記物，在體內(nèi)靶向并耗盡 my-HSC，驗(yàn)證了它們的耗盡可以降低衰老表型，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增加，減少髓系細(xì)胞相關(guān)炎癥反應(yīng)，提高抵抗病毒感染的能力。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07238-x