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近年來(lái)，科學(xué)家們?cè)诟杉?xì)胞研究領(lǐng)域取得了重大突破，尤其是在全能性干細(xì)胞的捕獲和培養(yǎng)方面。全能性干細(xì)胞是一類(lèi)具有最高發(fā)育潛能的細(xì)胞，能夠形成一個(gè)完整的生物體，包括胚內(nèi)外的所有組織。盡管科學(xué)家們已經(jīng)在小鼠和人類(lèi)擴(kuò)展型多能干細(xì)胞（EPSC）的培養(yǎng)方面取得了一定進(jìn)展，但如何在體外穩(wěn)定捕獲和維持真正的全能性干細(xì)胞一直是一個(gè)未解難題。
2024年6月5日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)核糖核酸研究中心的杜鵬教授課題組在《Cell》雜志上發(fā)表了一篇重要研究論文，題為《通過(guò)抑制剪接體捕獲人類(lèi)細(xì)胞中的全能性》。這項(xiàng)研究首次通過(guò)抑制剪接體重編程人多能性干細(xì)胞，成功捕獲了兩種新型的全能性狀態(tài)細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用剪接體抑制劑Pladienolide B（PlaB）處理人始發(fā)態(tài)多能干細(xì)胞，可以將這些細(xì)胞重編程為一種獨(dú)特的ZGA-like細(xì)胞（ZLCs）。這些細(xì)胞在分子特征上與人類(lèi)早期8細(xì)胞胚胎高度相似，表現(xiàn)出ZGA（合子基因組激活）時(shí)期的基因表達(dá)特征。然而，這些ZLCs無(wú)法在體外穩(wěn)定維持，只能存在于短暫的時(shí)間內(nèi)。
為了解決這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新的培養(yǎng)基MYCP，其中含有低濃度的PlaB。使用這種培養(yǎng)基，研究人員成功將ZLCs進(jìn)一步重編程為具有pre-ZGA特征的全能性干細(xì)胞，即hTBLCs（human totipotent blastomere-like cells）。hTBLCs不僅能夠在體外穩(wěn)定培養(yǎng)，而且在轉(zhuǎn)錄組和表觀組水平上與體內(nèi)早期胚胎細(xì)胞具有高度相似的分子特征。通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證明了hTBLCs的強(qiáng)大發(fā)育潛能。在體內(nèi)和體外分化體系中，hTBLCs不僅能夠產(chǎn)生胚內(nèi)細(xì)胞譜系，還能分化出胚外細(xì)胞譜系。這些結(jié)果表明，hTBLCs是真正意義上的全能性干細(xì)胞，具有廣泛的應(yīng)用前景。
研究還顯示，基于hTBLCs的自發(fā)分化體系可以模擬人類(lèi)胚胎著床前的發(fā)育過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家們提供了一個(gè)用于研究人類(lèi)早期胚胎發(fā)育的新工具。同時(shí)，hTBLCs在不添加任何化學(xué)小分子的條件下，能夠在人胚胎培養(yǎng)基中形成類(lèi)囊胚結(jié)構(gòu)，這一成果進(jìn)一步證明了其全能性特征。這項(xiàng)研究不僅首次捕獲并穩(wěn)定培養(yǎng)了具有pre-ZGA特征的人類(lèi)全能性干細(xì)胞，還揭示了剪接體抑制作為一種通用策略，可以推動(dòng)多種物種干細(xì)胞從多能性向全能性的轉(zhuǎn)變。未來(lái)，hTBLCs有望在再生醫(yī)學(xué)和類(lèi)器官研究等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。
總之，杜鵬教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究為科學(xué)家們提供了一個(gè)新的研究方向和方法，未來(lái)有望推動(dòng)再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，造福更多的患者。研究成果不僅進(jìn)一步深化了我們對(duì)全能性干細(xì)胞的理解，也為實(shí)現(xiàn)體外培養(yǎng)和應(yīng)用全能性干細(xì)胞提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。
信息來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.010