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來源：GeneTherapy和元生物
當概念性的細胞和基因治療（Cell and Gene Therapy, CGT）療法從理想照入現(xiàn)實，我們有史以來終于進入疾病可以治愈的時代。CGT產(chǎn)品從疾病的底層原理開展藥物開發(fā)，通過改造靶細胞的基因表達行使功能，治愈疾病。
自2015年起，CGT領(lǐng)域迎來產(chǎn)品上市的逐步釋放，2015年至 2023年上半年，美國、歐盟、中國、日本四個重要的醫(yī)藥市場累計上市21款、24個CGT產(chǎn)品，涵蓋腫瘤免疫細胞治療療法、AAV基因治療療法、HSV基因治療療法、溶瘤病毒等，多種多樣的管線和廣泛的適應癥為不同疾病的治愈和患者健康帶來保障。
創(chuàng)新療法的發(fā)展從來都是行業(yè)共同發(fā)展的結(jié)果，其中，CDMO（合同開發(fā)和生產(chǎn)外包服務組織）的服務在CGT行業(yè)的快速發(fā)展中起到重要作用。根據(jù)ARM組織2022年針對數(shù)百位CGT企業(yè)決策人的調(diào)研分析，78%的受訪CGT企業(yè)正在跟CDMO合作推進研發(fā)管線的進展，同時，86%的受訪CGT企業(yè)將在未來6-12個月與CDMO開展合作。
為何CDMO廣受關(guān)注，在CGT藥物開發(fā)過程中受到藥企的追捧，其核心原因還是在于解決關(guān)鍵需求、提供關(guān)鍵價值。
CGT作為下一代先進療法，其結(jié)構(gòu)復雜且是“活的”治療性產(chǎn)品，其生產(chǎn)制造工藝開發(fā)、大規(guī)模生產(chǎn)、質(zhì)量控制和穩(wěn)定性都存在大量挑戰(zhàn)。CDMO作為工藝開發(fā)集大成者，能夠在CGT早期發(fā)展中快速提供高水準產(chǎn)能，解決供應問題，幫助管線快速進入臨床，這對于行業(yè)早期發(fā)展至關(guān)重要。
在此背景下，大量CDMO布局CGT行業(yè)，同時近年來也存在大量biotech公司將閑置產(chǎn)能轉(zhuǎn)為CDMO開展服務的現(xiàn)象，這導致CDMO公司越來越多，面多各種誘惑和選擇，CGT企業(yè)如何選擇？
本文援引近一年發(fā)表在國內(nèi)外期刊的行業(yè)共識，總結(jié)歸納當一家CGT企業(yè)計劃尋找CDMO開展藥物開發(fā)合作時，需要考慮的關(guān)鍵要素。
01
產(chǎn)能的豐富程度
在藥物開發(fā)合作中，CDMO需幫助CGT企業(yè)完成生產(chǎn)工藝的開發(fā)優(yōu)化以及大規(guī)模生產(chǎn)服務，足夠的產(chǎn)能供應是CDMO企業(yè)的核心供應價值之一。在競爭激烈的市場中，如果能夠與同一家CDMO合作進行小規(guī)模生產(chǎn)和大批量生產(chǎn)，以及生產(chǎn)環(huán)節(jié)涉及的活動，這對于藥物的快速開發(fā)上市，是一項巨大的優(yōu)勢。因為，如果小型CDMO只有小規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備，無法大量生產(chǎn)原液或制劑，客戶將不得不尋找新的合作伙伴，協(xié)調(diào)技術(shù)轉(zhuǎn)移事項，等待空白時段，從而拉長時間。
與此同時，產(chǎn)能豐富程度也影響CGT企業(yè)藥物開發(fā)進展，專門從事小規(guī)模生產(chǎn)或大批量生產(chǎn)的CDMO可能缺乏開發(fā)和推出罕用藥所需的中等規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備。因此，當客戶需要為自身多個不同適應癥的管線尋找CDMO，又不希望跟過多的項目管理團隊對接而產(chǎn)生消耗，那么尋找擁有足夠多樣化、小-中-大規(guī)模產(chǎn)能供應的CDMO，就可以帶來諸多優(yōu)勢。
02
清晰、可控、可信的項目周期約定
新藥開發(fā)的速度是CGT企業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵，往往決定企業(yè)募資、藥物上市的價值最大化。因而，CGT產(chǎn)品開發(fā)的時間線以及關(guān)鍵里程碑時間節(jié)點是產(chǎn)品開發(fā)過程中的核心考量要素。時間線管理的幾個因素包括：藥物開發(fā)階段；計劃提交監(jiān)管部門研究審查和批準的時間；預計商業(yè)發(fā)行的時間。
所有這些因素在CGT企業(yè)鑒別CDMO和評估時都很重要。CDMO必須對其流程和時間表保持透明，并與CGT企業(yè)密切合作制定生產(chǎn)計劃。開發(fā)及生產(chǎn)進程必須完美配合臨床研究、監(jiān)管申報和商業(yè)發(fā)布的時間。鑒于CGT產(chǎn)品開發(fā)的復雜性，項目周期往往長達數(shù)月至一年，此種情況下，能夠提供更清晰時間線描述并做出可達成的保證，且有大量成功的項目時間管理案例是選擇CDMO的核心要素。
此外，意外事件導致的延誤在所難免，有經(jīng)驗的CDMO往往能夠預測難點，準備充足預案，從而減少延誤。在一些條件下，如果合作方錯過最后期限時，有經(jīng)驗的CDMO團隊也會共同努力，為客戶提供最佳解決方案。這是企業(yè)選擇經(jīng)驗豐富的CDMO最大收益，如果延誤不可避免，經(jīng)驗也會帶來最優(yōu)解。
03
豐富的項目經(jīng)驗
與CDMO合作的一個關(guān)鍵好處是經(jīng)驗帶來的高成功率。鑒于業(yè)務屬性，CDMO通常在多個不同項目中獲得了豐富經(jīng)驗。在許多情況下，他們在以前的項目中看到并學到了對項目有益的技術(shù)積累，這可能是中小型CDMO及藥企尚未獲得的經(jīng)驗類型，但它可能是項目成功的關(guān)鍵。在評估與經(jīng)驗和能力有關(guān)的控制和成本方面的問題時，這通常有很多好處。
據(jù)研究人員估計，藥物分子成功完成藥物開發(fā)并進入商業(yè)化的概率只有13.8%。雖然擾亂項目的問題有很多，但是常見的錯誤往往是未能收集正確或充分的CMC信息。與沒有經(jīng)驗的合作伙伴合作風險巨大，因為這樣的合作伙伴無法吸取以往類似項目的經(jīng)驗，也無法預測監(jiān)管機構(gòu)會要求提供哪些數(shù)據(jù)。這樣的合作伙伴很可能沒有既定的驗證、工藝放大和商業(yè)發(fā)布流程，而且可能無法發(fā)現(xiàn)項目難點或CMC文件包的缺漏。
與經(jīng)驗和專業(yè)知識豐富的CDMO合作十分重要，他們能幫助您了解法規(guī)監(jiān)管要求，降低藥物分子和生產(chǎn)工藝的相關(guān)風險。專家將習慣于使用質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）方法來確保申報萬無一失。具備如此高水平專業(yè)知識的CDMO合作伙伴有助于確保工藝表征和工藝驗證研究設(shè)計得當且考慮到所有潛在風險，并有利于向監(jiān)管機構(gòu)證明工藝得以控制且質(zhì)量風險得以評估。
04
產(chǎn)能的豐富程度
先進療法領(lǐng)域，特別是CGT領(lǐng)域的藥物研發(fā)專利、生產(chǎn)工藝專利的技術(shù)門檻高，前期投入大，又難以杜絕模仿，這帶來IP保護的極大挑戰(zhàn)。CGT企業(yè)的專利一旦泄露，新藥則面臨被“竊取”的風險，進而影響產(chǎn)業(yè)化進程和商業(yè)化進程。因而，與不符合IP保護原則的CDMO合作，對藥企IP保護是一個嚴重的軟肋。
嚴密的IP保護包含底層IP保護邏輯和表層應用技術(shù)。CDMO企業(yè)作為服務供應商，完全不應涉及自主的新藥業(yè)務，或者相關(guān)聯(lián)的新藥開發(fā)業(yè)務，否則對于客戶的IP保護會產(chǎn)生極大的挑戰(zhàn)。同時，CDMO應當把數(shù)據(jù)保護固化到由始至終的業(yè)務流程中，基于數(shù)字化、智能化技術(shù)建設(shè)全面的客戶IP保護系統(tǒng)，例如全面的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)、存儲和備份系統(tǒng)、遠程自控辦公、員工保密制度等。
此外，CDMO運營過程中，企業(yè)需對一線員工，研發(fā)階段的材料選擇，實驗記錄等都要嚴格可追溯，最大程度保障IP安全。除開展對客戶的IP保護外，CDMO還應尊重其他授權(quán)方的知識產(chǎn)權(quán)授權(quán)情況，從工藝到生產(chǎn)，全方位符合知識產(chǎn)權(quán)管理要求。
因而，近期大量藥物研發(fā)企業(yè)開展的，將空置產(chǎn)能釋放開發(fā)CDMO業(yè)務的現(xiàn)狀是一個不符合IP保護理念的商業(yè)模式，其在解決自身難題的同時給行業(yè)帶來隱患。
05
供應鏈保障和穩(wěn)定性
作為先進療法的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)型企業(yè)，供應鏈的穩(wěn)定供應是CDMO的核心要求，也是保障CGT企業(yè)產(chǎn)品管線順利推進的先決條件。因此，供應鏈管理能力是CDMO的核心競爭力。實際執(zhí)行過程中，因為較多的訂單和需求，頭部CDMO往往能夠獲得更穩(wěn)定原材料的供應，也是CGT企業(yè)需要重點考量的要素。同時，隨著國產(chǎn)化替代的不斷推進，CDMO是否有國產(chǎn)替代的know-how，是否能夠為委托方提供多種選擇，也是CDMO能力的體現(xiàn)。
除供應端的優(yōu)先保障外，CDMO的運營資金鏈同樣至關(guān)重要，這代表企業(yè)高技術(shù)人才、運營管理等全方位的穩(wěn)定性。新藥研發(fā)有周期，CDMO承接的項目往往橫跨1-2個發(fā)展周期，在行業(yè)不景氣或資本遇冷的情況發(fā)生時，擁有更好現(xiàn)金流、更充沛資本能力的CDMO更值得CGT企業(yè)選擇，因為充沛的現(xiàn)金能夠支持CDMO持續(xù)投入技術(shù)開發(fā)、IP引入、供應鏈保障。
參考文章：
1. B. Mullan, “Choosing the Right CDMO for CGT Programs," Pharmaceutical Technology 46 (10) 60–64 2022.
2. D.Stowe, G.Anthos, Betting The House: CDMO Selection For Emerging Pharma. Bioprocess Online, 2022.
3. ChiHeem Wong, Kien Wei Siah, Andrew W Lo, Estimation of clinicalrial successrates and related parameters, Biostatistics, Volume 20, Issue 2, April 2019, Pages 273-286, https://doi.org/10.1093 biostatistics/kxx069
4. M.Roache, S.Boynton, What You Should Expect From A High-Functioning CDMO, Bioprocess Online, 2023.