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來源：醫(yī)藥魔方
回望過去一年，在艱難的大環(huán)境下，細胞療法賽道也未能獨善其身。先驅者的倒下令人唏噓，裁員潮和管線削減的不安縈繞在業(yè)內(nèi)人士心間。盡管如此，該領域仍不時有突破性的好消息激勵著人心。例如，2022年吉利德的Yescarta銷售額首次突破10億美元。后疫情時代，細胞療法正在從寒冬中慢慢回暖。2023已過半，我們挑選了今年上半年該領域發(fā)生的十大事件，按時間順序排列，為大家展示2023H1全球細胞療法領域動態(tài)，以供參考。
一、CAR-NK先驅Fate終止與強生合作，股價暴跌48%
1月5日，iPSC CAR-NK領域先驅Fate Therapeutics（市值一度高達40億美元）宣布與強生旗下楊森公司的合作終止。與此同時，F(xiàn)ate對研發(fā)管線也進行了調(diào)整，停掉絕大多數(shù)管線，聚焦開發(fā)第二代CD19 CAR-NK療法，計劃裁員60%。受此消息影響，F(xiàn)ate股價盤后大跌48%，市值只剩下6億美元。
Fate當前市值（截至7月11日，來源：雪球）
與楊森公司的合作是Fate與大型醫(yī)藥公司達成的第一項合作。楊森將為4個腫瘤相關抗原（TAA）靶點貢獻其專有的抗原結合結構域，而Fate將利用其iPSC平臺來研究和開發(fā)iPSC衍生的CAR-NK和CAR-T細胞候選產(chǎn)品。
關于終止合作的原因，F(xiàn)ate的解釋為“無法就繼續(xù)合作達成一致” ；公司“優(yōu)先考慮”自己的臨床項目。有業(yè)內(nèi)人士推測，F(xiàn)ate在給楊森的交付面臨技術瓶頸，在工藝開發(fā)和擴大產(chǎn)能上進展緩慢，導致Fate在壓力之下選擇與大藥企分手。
截至2022年底，F(xiàn)ate賬上還有4.75億美元現(xiàn)金，在一系列瘦身操作后，可以支撐公司三年。三年的現(xiàn)金流對于一家有野望的Biotech公司不算充裕，不過也能讓Fate有足夠的騰挪空間，保留最有確定性的管線，實現(xiàn)產(chǎn)品的進一步概念驗證。
二、Flagship孵化的紅細胞療法“明星公司”Rubius宣布解散
2月底，紅細胞療法領先公司Rubius在向美國證券交易委員會提交的報告中宣布清算和解散的計劃。
作為紅細胞療法的首創(chuàng)者，Rubius擁有獨創(chuàng)的RED PLATFORM®平臺，可以根據(jù)患者的疾病類型，在體外將供體的造血干細胞通過病毒載體轉染等技術對細胞進行基因改造，使其能夠表達針對該疾病的“藥物蛋白”。之后，通過對細胞進行增殖和定向分化，使其分化為無核紅細胞，最終形成細胞治療產(chǎn)品，從而有效避免回輸患者體內(nèi)時的異體排斥現(xiàn)象。
憶往昔光輝歲月，Rubius于2015年推出了2500萬美元的A輪融資，獲得Flagship Pioneering的支持。投資者一度對Rubius的紅細胞療法寄予厚望，該公司在IPO前累計融資2.45億美元，總體估值高達18億美元。
2018年，Rubius以2.77億美元的首次公開募股（IPO）上市，其目標是開發(fā)基于生物工程紅細胞的治療方法，最初的重點是針對罕見疾病、癌癥和自身免疫性疾病的細胞治療。
然而，事實證明2022年對生物技術公司來說充滿挑戰(zhàn)。2022年9月，Rubius宣布中止兩款主要的紅細胞藥物RTX-240和RTX-224在實體腫瘤中的開發(fā)，并將裁員75%。公司計劃重組資源，放棄原本的制造工藝，推進下一代基于成熟紅細胞的偶聯(lián)技術平臺。就在兩個月后，Rubius宣布將尋求出售或合并，并裁減更多員工。經(jīng)過最后的努力，該公司最終宣布解散，令人唏噓。
三、兩家TCR-T療法領軍企業(yè)合并，股價漲超40%
3月6日，Adaptimmune Therapeutics和TCR² Therapeutics宣布達成最終協(xié)議，兩家公司將在全股票交易中合并，創(chuàng)建一家新的細胞治療公司，新公司將保留Adaptimmune的名稱，繼續(xù)研發(fā)針對實體瘤的T細胞療法，預計合并后公司的現(xiàn)金流將延長到2026年。當日，TCR²公司股價上漲超40%。
在本次合并之前，兩家公司在行業(yè)寒冬期間均有所動蕩，如裁員、削減管線、調(diào)整研發(fā)重心。不過在這期間也有一些積極的臨床數(shù)據(jù)公布：此前，Adaptimmune更新了針對滑膜肉瘤的候選藥物Afami-cel臨床數(shù)據(jù)，并且宣布將于2023年中完成上市申請，有望成為首款針對實體瘤的TCR-T細胞療法。這仍是合并后公司的主要任務之一。
此外，合并后的公司將主要研發(fā)靶向MAGE-A4和間皮素（MSLN）的工程化TCR-T細胞療法，另外還擁有其他臨床前管線，目前的開發(fā)重點可能會是PRAME和CD70項目。
兩家公司的合并實際上是兩個經(jīng)過臨床驗證的互補平臺相結合，合并后的公司將擁有SPEAR和TRuC-T細胞這兩個技術平臺，可以同時接觸細胞內(nèi)靶點（SPEAR）和細胞外靶點（TRuC），從而擴大了藥物的適應癥，潛在的、可治療的癌癥種類有所增加。
四、全球首款TIL細胞療法完成FDA滾動上市申報
3月24日，Iovance Biotherapeutics宣布已經(jīng)完成TIL療法Lifileucel滾動上市申請的遞交，用于治療PD-1/PD-L1治療后進展的晚期黑色素瘤。如果順利獲批，lifileucel將成為全球首款TIL細胞療法。
此次滾動上市申請基于lifileucel治療晚期黑色素瘤患者的II臨床試驗C-144-01的陽性結果。C-144-01研究入組患者為既往接受過包括PD-1抗體在內(nèi)≥1次全身治療的不可切除或轉移性黑色素瘤；如果患者BRAF V600突變陽性，則采用BRAF抑制劑±MEK抑制劑聯(lián)合治療。
5月26日，Iovance宣布FDA已接受其細胞療法lifileucel用于晚期黑色素瘤患者的生物制品許可申請（BLA），并授予優(yōu)先審評。PDUFA日期被設定為2023年11月25日。FDA目前并不計劃召開咨詢委員會會議來討論該申請。經(jīng)過初步審評，目前尚未發(fā)現(xiàn)任何潛在的審評問題。
五、首個！同種異體干細胞移植療法獲FDA批準上市
4月17日，F(xiàn)DA批準Gamida Cell公司的細胞療法Omisirge（omidubicel）上市，用以降低因干細胞移植所發(fā)生的感染。這些患者為12歲及以上成人和兒童血癌患者，其計劃進行骨髓清除性調(diào)節(jié)方案（如放療或化療）后接受臍帶血移植治療。根據(jù)Gamida Cell公司新聞稿，這是首款基于全球性隨機III期臨床研究獲批的同種異體干細胞移植療法。
Omisirge是一種經(jīng)過大幅改良的同種異體（現(xiàn)貨型）臍帶血細胞療法，用于加速體內(nèi)中性粒細胞（白細胞亞群）的恢復，并降低感染風險。
Omisirge的安全性和有效性獲得一項隨機、多中心試驗的支持。在隨機接受Omisirge治療的受試者中，87%的受試者在使用該療法后的中位12天內(nèi)達成中性粒細胞的恢復，而在隨機接受臍帶血移植的受試者中，83%的受試者在中位22天內(nèi)達成中性粒細胞的恢復。在移植后100天內(nèi)，接受Omisirge治療的受試者中有39%出現(xiàn)了細菌或真菌感染，而在接受臍帶血移植的對照組受試者中，該比例為60%。與Omisirge相關的最常見不良反應包括感染、移植物抗宿主?。℅vHD）和輸注反應。
六、同種異體γδ T細胞療法治白血病100%完全緩解，IN8bio股價暴漲近200%
4月24日，美國臨床階段生物制藥公司IN8bio公布了公司領先γδ T細胞療法INB-100治療白血病的I期研究者贊助試驗的最新積極數(shù)據(jù)。
截至2023年4月21日，接受INB-100治療的可評估患者（n=7）100%存活、無進展、持久完全緩解（CR），表明INB-100對接受造血干細胞移植（HSCT）的高?；驈桶l(fā)急性髓細胞白血?。ˋML）和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療潛力。數(shù)據(jù)公布后，IN8bio股價大漲186%。
IN8bio首席醫(yī)療官Trishna Goswami博士表示：“我們很高興報告100%可評估給藥患者仍處于形態(tài)學CR狀態(tài)，前3例具有復雜細胞遺傳學的高危AML患者目前存活且無復發(fā)，其中一例患者存活時間長達3年。另外，INB-100首次證明了同種異體供體來源細胞療法在體內(nèi)高血水擴增和持久性與更高存活率相關。”
IN8bio成立于2016年，2021年在納斯達克上市，專注于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化用于實體瘤和血液瘤的γδ T細胞候選產(chǎn)品。該公司的DeltEx平臺采用同種異體、自體、iPSC和基因修飾方法開發(fā)細胞療法，旨在有效識別和根除腫瘤細胞。
七、超20億美元！阿斯利康“加碼”Treg細胞療法
6月9日，阿斯利康宣布與Quell Therapeutics達成協(xié)議，以開發(fā)多種工程調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）細胞療法，這些療法有可能治愈1型糖尿病（T1D）和炎癥性腸?。↖BD）。
根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將利用Quell專有的Treg細胞工程模塊工具箱，開發(fā)用于自身免疫性疾病的自體多模塊Treg細胞候選療法。Quell將從阿斯利康獲得8500萬美元的預付款，后續(xù)有資格獲得超過20億美元的進一步開發(fā)和商業(yè)化里程款。該交易也成為2023H1細胞療法潛在交易總額TOP1。
此外，值得一提的是，5月2日，強生旗下楊森公司與西比曼生物科技（CBMG）達成全球合作和許可協(xié)議，以2.45億美元囊獲西比曼雙特異性CAR-T療法，成為2023H1細胞療法交易中首付款TOP1的交易。
八、里程碑！RNA細胞療法首次在自身免疫病臨床試驗中取得成功
6月22日，Cartesian Therapeutics公司宣布，其利用RNA制造的CAR-T療法（rCAR-T）Descartes-08治療全身性重癥肌無力（gMG）的臨床試驗結果在《柳葉刀》子刊The Lancet Neurology上發(fā)表。新聞稿指出，這是首個使用rCAR-T療法治療自身免疫性疾病的臨床試驗，也是首個使用工程化細胞療法治療自身免疫疾病的成功II期臨床試驗。
Descartes-08是一種處于臨床開發(fā)階段的潛在“first-in-class" 自體rCAR-T療法，它通過靶向B細胞成熟抗原（BCMA），清除分泌自身抗體的漿細胞。與傳統(tǒng)基于DNA的CAR-T細胞療法相比，rCAR-T不需要清除已有淋巴細胞的化療，具有可預測和可控的藥代動力學，并避免了基因組整合的風險。這些特征有望使Descartes-08比基于DNA的細胞療法更安全。
九、首款！糖尿病細胞療法獲FDA批準
6月28日，F(xiàn)DA宣布批準CellTrans公司開發(fā)的同種異體胰島細胞療法Lantidra上市，用于治療1型糖尿病。新聞稿指出，這是FDA批準的首款從逝去供體獲得的胰腺細胞生成的同種異體胰島細胞療法，用于治療即使接受強力糖尿病治療和教育，仍然由于嚴重低血糖的反復發(fā)作，無法達到目標糖化血紅蛋白水平的1型糖尿病成人患者。
Lantidra的主要作用機制被認為是通過輸注的同種異體胰島β細胞分泌胰島素。在一些1型糖尿病患者中，這些輸注的細胞可以產(chǎn)生足夠的胰島素，因此患者不再需要接受胰島素注射來控制其血糖水平。Lantidra通過肝門靜脈單次輸注給藥，根據(jù)患者對初始劑量的應答，可額外輸注Lantidra。
兩項非隨機、單臂研究評估了Lantidra的安全性和有效性。共有30例1型糖尿病患者接受了至少一次、最多三次輸注。其中，21名受試者不需要服用胰島素一年或更長時間，其中11名受試者不需要胰島素1–5年，10名受試者不需要胰島素5年以上。
十、全球首個全人源靶向BCMA CAR-T在中國獲批
6月30日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開發(fā)的全人源BCMA靶向CAR-T產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液（?？商K®）已獲批上市，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）成人患者，既往經(jīng)過至少3線治療后進展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）。
此次獲批是基于FUMANBA-1臨床研究數(shù)據(jù)(CTR20192510, NCT05066646)。FUMANBA-1臨床研究是一項評估伊基奧侖賽注射液治療r/r MM患者的中國多中心I/II期注冊臨床試驗。最新長期隨訪數(shù)據(jù)更新在2023年美國臨床腫瘤學術年會（ASCO），以壁報形式展示（摘要編號：8025）。
101例療效可評估的受試者的總緩解率（ORR）達到96%，嚴格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率為74.3%（75/101），中位達緩解時間（mTTR）僅16天，12個月的PFS率為78.8%；95%的受試者達到微小殘留病灶（MRD）陰性，獲得完全緩解（CR）及以上療效的受試者均達到MRD陰性；12例既往接受過CAR-T治療的多發(fā)性骨髓瘤受試者中，9例獲得緩解，5例獲得sCR，其中4例維持sCR超過18個月。89例未接受過既往CAR-T治療的受試者中，sCR/CR率更是達到了78.7%。
103例受試者中，僅1例受試者出現(xiàn)≥3級的細胞因子釋放綜合征（CRS），2例受試者出現(xiàn)1-2級免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），所有受試者的CRS和ICANS均在治療后得到緩解。在回輸后達到12個月和24個月的受試者中分別有50%和40%的受試者仍可檢測到CAR-T細胞。僅19.4%的受試者在回輸后檢測出抗CAR抗體（ADA）陽性。
1# Fate Therapeutics Announces Termination of Collaboration Agreement with Janssen, Pipeline Prioritization, Next-Generation Programs, and Key 2023 Initiatives（來源：Fate官網(wǎng)）
2# After last-ditch effort, cellular medicine biotech Rubius moves to dissolve（來源：FIERCE Biotech）
3# Adaptimmune and TCR2 Therapeutics Announce Strategic Combination to Create a Preeminent Cell Therapy Company for Solid Tumors（來源：Adaptimmune 官網(wǎng)）
4# Iovance Biotherapeutics Completes Biologics License Application (BLA) Submission for Lifileucel in Advanced Melanoma（來源：Iovance官網(wǎng)）
5# Iovance Biotherapeutics Announces U.S. Food and Drug Administration Acceptance of the Biologics License Application of Lifileucel for the Treatment of Advanced Melanoma（來源：Iovance官網(wǎng)）
6# Gamida Cell’s Allogeneic Cell Therapy Omisirge® (omidubicel-onlv) Receives FDA Approval（來源：Gamida Cell官網(wǎng)）
7# IN8bio Presents Positive, New INB-100 Data Showing Long-term Complete Remissions and Elevated Gamma-Delta T Cells in 100% of Evaluable Treated Leukemia Patients at EBMT 2023（來源：IN8bio官網(wǎng)）
8# Collaboration focused on Type 1 Diabetes and Inflammatory Bowel Disease using Quell’s proprietary multi-modular T-regulatory cell engineering（來源：阿斯利康官網(wǎng)）
9# Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Cellular Biomedicine Group to Develop Next Generation CAR-T Therapies（來源：強生官網(wǎng)）
10# CARTESIAN THERAPEUTICS ANNOUNCES LANDMARK STUDY IN THE LANCET NEUROLOGY OF FIRST SUCCESSFUL CLINICAL TRIAL OF RNA CELL THERAPY IN AUTOIMMUNITY（來源：Cartesian Therapeutics官網(wǎng)）
11# FDA Approves First Cellular Therapy to Treat Patients with Type 1 Diabetes（來源：CISION PR Newswire）
12# 馴鹿生物與信達生物共同宣布全球首個全人源靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品?？商K®在中國獲批，惠及復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者（來源：馴鹿生物官網(wǎng)）