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 iPSC行業(yè)概覽

誘導多能干細胞（簡稱iPSC），是指通過對體細胞進行人工重編程，逆分化培養(yǎng)出的一類具有類似胚胎干細胞特征的多能干細胞。iPSC具有多向分化和強大自我復制潛能，在一定條件下可以分化成多種功能細胞（如心肌細胞、神經細胞、胰島細胞等），在臨床治療、藥物研發(fā)、醫(yī)療美容等多個領域具有廣闊的應用前景。

iPSC與胚胎干細胞類似，可以在體外無限復制，適用于大規(guī)模培養(yǎng)；iPSC可根據需求誘導分化成需要的細胞株，批次間特性相對穩(wěn)定，可避免臨床療效不一致情況的發(fā)生；iPSC可以來源于患者身體，故可減小免疫排斥問題；由于iPSC的細胞來源是成體細胞，避免了倫理問題。

iPSC作為一種新興技術，目前產業(yè)化應用尚處于早期發(fā)展階段，但iPSC在臨床上已有多種應用嘗試，涉及的領域主要包括疾病研究、藥物篩選、細胞治療等。

《藍皮書》詳細梳理了iPSC的定義、技術優(yōu)勢、發(fā)展歷程以及應用領域，更多詳細內容可參見完整版報告。

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iPSC制備流程及相關技術

▉  iPSC的制備和關鍵因素

制備iPSC主要涉及四個主要步驟：體細胞分離與培養(yǎng)→介導載體的構建→誘導因子的導入及細胞培養(yǎng)→iPSC的篩選及鑒定。iPSC的制備受多種因素影響，其中體細胞的選擇、介導因子和介導載體的選擇及優(yōu)化、iPSC細胞培養(yǎng)、iPSC篩選鑒定、重編程效率等均為制備成功的關鍵因素。

▉  iPSC轉錄因子的篩選及分析

1）OSKM轉錄因子

在OSKM中，Oct3/4、Sox2和Klf4是維持干細胞多能性基因的正向調節(jié)因子，同時它們還抑制促進分化基因的表達。第四個因子c-Myc已被證明對于重編程是不必要的，但它的加入可顯著提高重編程效率。在重編程過程中，c-Myc轉錄因子會對細胞增殖產生影響，但并不影響多能性。c-Myc轉錄因子在激活多能調節(jié)因子前發(fā)揮作用，作用機制為通過下調細胞識別基因并促進細胞代謝轉化為一種多能干細胞。

2）Oct3/4、Sox2、NANOG和LIN28組合

NANOG和LIN28的組合與Oct3/4、Sox2也可共同完成誘導過程。Oct4、Sox2 和 NANOG 位于干細胞自我更新和自身多能性的維持網絡調控的中心環(huán)節(jié)，組成一個轉錄調控復合體，通過前饋系統(tǒng)和自身調節(jié)網絡來實現對大量靶基因及其自身編碼基因的轉錄調控。

3）其他轉錄因子

隨著對iPSC重編程的深入研究，更多的轉錄因子被發(fā)現，iPSC的重編程得到不斷優(yōu)化。GLIS1、cyclin D1和TP53可替代c-Myc作用，解決c-Myc存在潛在成瘤性問題；NR5A2可替代Oct3/4的作用,提高重編程效率；SALL4與Sox2共同作用可調節(jié)Oct3/4轉錄活性，從而顯著提重編程高效率。此外，miRNA或控制miRNA合成的基因[miR-302, miR-372和Lin28]和表觀基因組修飾因子[Suv39h, Wrd5和Jhdm1a]也能有效地進行重編程。

▉  iPSC重編程方法

目前，iPSC重編程方法根據是否將轉錄因子整合到細胞基因中，可分為整合重編程技術（慢病毒、逆轉錄病毒等）和非整合重編程技術（游離型載體、仙臺病毒、mRNA、miRNA、蛋白質、其他小分子等）。不同重編程技術因使用的技術路線不同，在重編程效率、材料制備、遞送過程及安全性等方面各具特點。

iPSC重編程方法眾多，不同方法在重編程效率、技術難度、基因組整合等方面具有差異。臨床應用中應根據iPSC的目的，基于不同技術的效率和安全性選擇適宜的重編程方法。

▉ iPSC技術瓶頸分析

iPSC在分化效率、成瘤性、免疫原性、異質性等方面仍存在技術瓶頸，亟待突破。

▉ 新技術在iPSC的應用

基因編輯技術、機器學習等新技術被快速應用于iPSC領域。

《藍皮書》詳細梳理了iPSC的制備流程及關鍵因素、轉錄因子篩選及分析、重編程方法及比較、iPSC技術瓶頸分析、新技術在iPSC的應用，更多詳細內容可參見完整版報告。

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iPSC的監(jiān)管機制

▉ 美國干細胞監(jiān)管現狀

美國FDA下屬生物制品評價與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）新設治療產品辦公室（office of Therapeutic Products, OTP）優(yōu)化對干細胞治療產品審評審批速度，形成法律、法規(guī)、管理制度與指南組成的相對完善的監(jiān)管體系。

▉ 歐盟干細胞監(jiān)管現狀

歐洲藥品管理局（EMA）的先進療法委員會（CAT）負責干細胞產品臨床試驗審批、上市申請、治療產品分類和認證等，其主要的法律法規(guī)依據為醫(yī)藥產品法（Medicinal products 2001/83/EC)及ATMP醫(yī)療產品法規(guī)（Regulation(EC) No 1394/2007），按集中審評程序審批。

▉ 日本干細胞監(jiān)管現狀

2013年至2014年，日本先后出臺了《再生醫(yī)學促進法》和《再生醫(yī)學安全法》，作為干細胞產品發(fā)展的法律依據，并且重新修訂了《藥物、醫(yī)療器械與其他產品法》，將干細胞產品相關的新藥和醫(yī)療技術分類注冊，分別由藥品監(jiān)督管理部門（醫(yī)藥醫(yī)療器械綜合機構）和衛(wèi)生健康監(jiān)督管理部門（厚生勞動省）監(jiān)管，加快了該國再生醫(yī)學產品的臨床研究和上市審批速度。

▉ 中國干細胞監(jiān)管現狀

中國在細胞治療方面的基礎研究和臨床試驗開展較早，臨床研究可追溯到上世紀90年代，但當時細胞治療相關的監(jiān)管政策與法規(guī)相對滯后，對于研究開發(fā)的多個環(huán)節(jié)設計的具體內容沒有詳細要求與規(guī)定，約束性不強。2015年，國家開始加強對于細胞治療的安全性研究與臨床規(guī)范管理，出臺了從藥物研發(fā)到臨床應用的系列監(jiān)管政策，包括《干細胞臨床試驗研究基地管理辦法（試行）》、《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》、《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》等，反映出國家層面重視干細胞治療技術發(fā)展，通過提升對干細胞產品的監(jiān)管力度來促進行業(yè)良性發(fā)展。

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iPSC研發(fā)現狀與市場潛力

▉ 布局iPSC管線公司概況

全球已有多家公司擁有iPSC產品管線，但多數產品均處于臨床前研究階段。其中，Cynata Therapeutics的CYP-004是全球首先進入臨床Ⅲ期的iPSC衍生產品，其另有一款CYP-001產品已進入Ⅱ期臨床。艾爾普再生醫(yī)學有產品進入臨床phase1/2期，Heartseed產品進入臨床phase1/2期，Fate Therapeutics和BlueRock Therapeutics均有產品進入臨床phase1期。

▉ iPSC注冊臨床試驗概況

根據Clinical Trials臨床試驗數據庫的檢索結果，截至2023年3月底，有關iPSC的臨床試驗有137項（按注冊號）。自2015年開始，iPSC相關臨床試驗數量有顯著提升，于2018年達到峰值并有所回落，到2022年臨床試驗數量再度增長，為15個。2023年以來，已有6個iPSC相關臨床試驗注冊。

▉ iPSC在研管線概況

據不完全統(tǒng)計，截至2023年3月底，全球iPSC在研管線開展臨床試驗或獲得臨床試驗默示許可的有11項，其中臨床3期1項，臨床2期1項，臨床1/2期3項，臨床1期4項，獲臨床試驗默示許可2項。適應癥涉及關節(jié)炎、移植物抗宿主病、心力衰竭、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、呼吸衰竭、帕金森病等疾病。

▉ iPSC在研管線——按適應癥拆分

根據公開數據，全球及中國在研iPSC治療產品主要集中在腫瘤、帕金森病、眼科疾病、心力衰竭、1型糖尿病、骨/關節(jié)病疾病等，其中骨/關節(jié)科疾病、心力衰竭、移植物抗宿主病、血液瘤、帕金森病已進入臨床試驗階段。未來，隨著研究的不斷深入，適應癥覆蓋在持續(xù)擴大。

▉ iPSC在研管線——按衍生種類拆分

根據公開數據，全球及中國在研iPSC治療產品衍生種類主要包括CAR-iNK、多巴胺能神經前體細胞、CAR-iMac、i-MSC、心肌細胞、其他神經細胞、CAR-iT、胰島細胞等。其中，CAR-iNK衍生最多的細胞類型，占27%。進入臨床階段的iPSC衍生細胞種類包括i-MSC、心肌細胞、CAR-iNK、CAR-iT、多巴胺能神經前體細胞。

《藍皮書》詳細梳理了全球布局iPSC領域公司情況、臨床研究進度、在研管線適應癥及技術路線情況，更多詳細內容可參見完整版報告。

▉ iPSC在腫瘤治療領域——血液瘤

血液瘤主要包括非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL） 和多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）。IARC數據顯示，2021年全球分別新增約 55.6萬和18.1萬患者，死亡人數分別為26萬和12萬。非霍奇金淋巴瘤包括多種淋巴瘤，其中最為普遍的是彌漫大B細胞淋巴瘤和濾泡型淋巴瘤。NCCR數據顯示，我國非霍奇金氏淋巴癌和多發(fā)性骨髓瘤2021年新增患者分別約9.5萬和2.2萬，且呈快速增長的趨勢。通常年齡、免疫缺陷、病毒感染是主要危險因素。

目前，進入臨床研究階段的iPSC血液瘤治療產品的主要是Fate Therapeutics的 FT-576和FT-819。

《藍皮書》梳理了血液瘤的診療現狀及未滿足的臨床需求、iPSC治療血液瘤在研產品情況，更多詳細內容可參見完整版報告。

▉ iPSC在眼科治療領域——年齡相關性黃斑變性

年齡相關性黃斑變性（AMD）是一種視網膜黃斑區(qū)結構衰老性的疾病，負責具體視覺的視網膜中心遭受損害，會導致出現深色斑點、陰影或中心視力扭曲，疾病進展后會導致中央視力逐漸下降，最終致盲。AMD分為濕性和干性兩種，其風險因素包含年齡、家族病史、吸煙、心血管疾病、Omega-3脂肪酸缺乏等。據WHO于2019年發(fā)布的《World report on vision》數據顯示，全球AMD患病人數為1.96億，其中5.3%的患者是中度或重度遠視障礙或失明。據浙江大學學報（醫(yī)學版）發(fā)布的《中國眼病疾病負擔現狀及三十年變化趨勢》中的分析結果顯示，2019年中國因患AMD而導致的DALY大約為10.0萬。

2014年，日本RIKEN發(fā)育生物學中心Masayo Takahashi教授團隊將患者自體來源的iPSC分化的視網膜色素上皮細胞成功植入77歲高齡女性患者右眼中，完成iPSC的首例臨床試驗。

《藍皮書》梳理了年齡相關性黃斑變性的診療現狀及未滿足的臨床需求、iPSC治療年齡相關性黃斑變性在研產品情況，更多詳細內容可參見完整版報告。

▉ iPSC在神經系統(tǒng)治療領域——帕金森病

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種緩慢進展的以大腦黑質中多巴胺能神經元喪失和突觸核蛋白沉積為主要特征的神經系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于老年群體，并會隨著年齡增長而逐漸加重，嚴重影響患者生存質量。GBD數據顯示，2019年全球有851萬人患有帕金森病，中國有285萬患者，新發(fā)人數全球為108萬，中國為30萬。帕金森病起病隱匿，首發(fā)癥狀為靜止性震顫，并可出現肌強直、運動徐緩等癥狀，進展后可出現步態(tài)、姿勢不穩(wěn)、睡眠障礙等癥狀，晚期病人可出現癡呆癥狀。常染色體突變是帕金森病的一大病因，10%的患者存在帕金森病家族史。

BlueRock Therapeutics旗下治療帕金森病的在研iPSC產品BRT-DA01已進入臨床1期。

《藍皮書》梳理了帕金森病的診療現狀及未滿足的臨床需求、iPSC治療帕金森病在研產品情況，更多詳細內容可參見完整版報告。

▉ iPSC在心血管治療領域——心力衰竭

心力衰竭（heart failure, HF）簡稱心衰，是各種原因導致的心臟結構和（或）功能異常，使心室的收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙而導致的一組綜合征。心力衰竭分為左室衰竭和右室衰竭，左室衰竭會引起氣短和乏力，右室衰竭將導致周圍組織和腹部積液，左、右室可單獨受累或同時受累，主要表現為呼吸困難、疲乏和液體潴留。心臟和全身的原因均可引起心力衰竭，如冠心病、高血壓、心臟結構異常、節(jié)律異常、高代謝需求等，原發(fā)性心肌損害和異常是心衰的最主要病因。同時，感染、心肌缺血和勞累是心力衰竭發(fā)作的三大誘因。European Journal of Preventive Cardiology雜志的一項研究顯示，全球心力衰竭患者人數從1990年的3,350萬快速上升到2017年的6,430萬。一項發(fā)表在Eur J Heart Fail 雜志的研究測算指出，我國≥35歲的心力衰竭患者人數已達到1,370萬。未來，隨著我國人口老齡化程度的加深，心力衰竭患者人數將持續(xù)增加。

HiCM-188是艾爾普再生醫(yī)學研發(fā)的一種“現貨型”細胞治療產品，適應癥為嚴重慢性缺血性心力衰竭。

《藍皮書》梳理了心力衰竭的診療現狀及未滿足的臨床需求、iPSC治療心力衰竭在研產品情況，更多詳細內容可參見完整版報告。

▉ iPSC在免疫系統(tǒng)治療領域——移植物抗宿主病

移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease, GVHD）是異基因造血干細胞移植(allo-HSCT) 的主要并發(fā)癥，受者在重建免疫過程中，供者淋巴細胞攻擊受者臟器產生的臨床病例綜合征，是移植后的主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為30%~70%。分為急性GVHD、慢性GVHD、兼具急慢性GVHD特征的重疊綜合征。急性GVHD通常在移植后100天內發(fā)病，或者在移植100天之后出現持續(xù)性、復發(fā)性或者遲發(fā)性癥狀，受累靶器官包括皮膚、肝臟和消化道。慢性GVHD與自身免疫性疾病類似，可能會在急性疾病后（進行性）出現，并在急性疾病（無癥狀或間斷性）消退一段時間后開始出現，或者再次出現，臨床表現多變，可累及全身任何一個或多個器官，最長累及器官為皮膚、毛發(fā)、指甲、口腔、肝臟、眼睛、胃腸道、生殖器、關節(jié)筋膜或骨關節(jié)。

2016年，Cynata Therapeutics啟動了世界上第一個用于治療移植物抗宿主?。╝GVHD）同種異體基因iPSC產品CYP-001的臨床試驗，并于2018年完成。

《藍皮書》梳理了移植物抗宿主病的診療現狀及未滿足的臨床需求、iPSC治療移植物抗宿主病在研產品情況，更多詳細內容可參見完整版報告。

▉ iPSC市場驅動力分析

iPSC市場驅動力包括為未滿足的臨床需求、新興技術的發(fā)展、政策鼓勵與推動、資本市場的青睞等。

▉ iPSC未來發(fā)展趨勢分析

iPSC未來發(fā)展趨勢包括應用領域持續(xù)擴展、“通用型”細胞療法或成可能、iPSC安全性與持久性改善、iPSC工業(yè)化加速等。

《藍皮書》總結歸納了iPSC的市場驅動力和未來發(fā)展趨勢，更多詳細內容可參見完整版報告.

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iPSC領域公司介紹

艾爾普再生醫(yī)學：艾爾普再生醫(yī)學創(chuàng)立于2016年，是一家全球領先的老齡化難治疾病再生醫(yī)學創(chuàng)新療法開發(fā)公司。作為中國難治疾病iPS細胞模型庫建設者，公司已打造三大多體系智能化平臺Help Cell-foundry。為讓人類健康地活到120歲，公司正圍繞心血管系統(tǒng)等老齡化難治疾病持續(xù)打造安全有效、質量可控、患者可負擔的創(chuàng)新治療產品。

艾凱生物：艾凱生物成立于2021年，是一家領先的生物科技公司，以誘導多能干細胞（iPSC）為起點，致力于應用iPSC、基因編輯、干細胞分化等前沿技術賦能細胞治療。公司秉承“以患者為核心，以臨床需求為導向”的發(fā)展理念，致力于革新腫瘤免疫治療與再生醫(yī)學治療，為患者提供通用、有效、可負擔的細胞治療藥品。

士澤生物：士澤生物由李翔博士歸國后全職創(chuàng)立，公司致力于為以帕金森病為代表的尚無實質臨床解決方案的重大疾病提供規(guī)?；⒌统杀镜母杉毎委煼桨?。“以國士無雙的干細胞創(chuàng)新藥物，福澤千萬受苦難的病患家庭”是李翔博士創(chuàng)立士澤生物的長期愿景。

星奕昂生物：星奕昂 (上海) 生物科技有限公司于2021年6月在上海自貿區(qū)生命科學產業(yè)園成立，由細胞治療行業(yè)豐富產業(yè)化經驗的管理團隊領銜，專注于iPSC-CAR-NK免疫細胞藥物的研發(fā)和產業(yè)化，以自主創(chuàng)新和與全球領先公司機構先進技術和產品合作引進相結合，目標直指通用現貨型、可量產、可治療實體瘤的免疫細胞創(chuàng)新藥物的開發(fā)和產業(yè)化。

血霽生物：血霽生物是由海歸專家創(chuàng)立的干細胞生物技術公司，致力于通過干細胞定向再生造血世系細胞，以用于各類疾病的細胞治療以及開展相關藥物研發(fā)?；谌蝾I先的干細胞定向誘導分化體系，血霽生物以體外產生的血小板為先導產品，解決癌癥、肝病、急危重癥、血液疾病等疾病中急缺的血小板需求，以及開發(fā)各類血小板異常、癌癥等相關疾病的創(chuàng)新藥物。

澤輝生物：北京澤輝辰星生物科技有限公司成立于2018年，是國內領先的專注于多能干細胞（ESC和iPSC）藥物研發(fā)與生產生物制藥企業(yè)。澤輝生物具備完善的創(chuàng)新藥全鏈條研發(fā)經驗和技術團隊、獲批多項適應癥臨床批件、斬獲數項企業(yè)榮譽和資質認定，秉承“未來之諾、生命之托、引領產業(yè)、貢獻社會”的信念，聚焦臨床價值，致力于解決傳統(tǒng)生物藥和化學藥無法解決的臨床需求。

中源協(xié)和：中源協(xié)和細胞基因工程股份有限公司以 “精準醫(yī)療”為核心愿景，圍繞“精準預防”、“精準診斷”和“精準治療”三大細分領域，主營業(yè)務覆蓋細胞檢測制備及存儲，體外診斷原料、體外診斷試劑和器械的研產銷，生物基因、蛋白、抗體等科研試劑產品，基因檢測服務，干細胞、免疫細胞臨床應用的研發(fā)等“精準醫(yī)療”產業(yè)鏈。公司擁有先進的細胞技術和全國性細胞資源存儲網絡，是國家重要的細胞技術產品研發(fā)及轉化基地之一。

昂樸生物：昂樸生物是一家以基因檢測技術與iPSC技術為核心能力的高新技術企業(yè)，公司專注于遺傳病的基因診斷、臨床研究與轉化。公司擁有第三方醫(yī)學實驗室（CNAS/CAP質量體系），同時提供iPSC建系與分化服務?；诨驒z測平臺，可為臨床提供包括神經系統(tǒng)遺傳病，遺傳性眼病，內分泌代謝遺傳病，心血管遺傳病等在內的超過2,500種細分遺傳性疾病診斷服務，在遺傳病基因檢測與轉化研究方面積累了大量經驗；同時可為企業(yè)提供基因檢測與療效評價服務，包括編輯效率、脫靶效率檢測服務，遞送載體質量控制檢測，基因組穩(wěn)定性檢測，細胞質檢等相關服務。iPSC方面，可提供iPS細胞建系服務、不同細胞類型的iPS細胞分化服務、疾病建模、機制研究與藥物篩選服務。

霍德生物：浙江霍德生物工程有限公司于2017年1月成立，是一家全球創(chuàng)新、專注于開發(fā)iPSC衍生通用型細胞治療產品的生物技術公司?；舻律镌趇PSC重編程、多能干細胞神經分化及多種細胞工程方面具有領先的全球專利及創(chuàng)新技術優(yōu)勢，建立了iPSC細胞產品CMC平臺，全懸浮自動生產工藝和多種創(chuàng)新分析方法?；舻律镆呀⒖捎糜诰硟韧馐跈嗉吧a的GMP iPSC細胞株，并擁有多款（包括神經細胞、眼科細胞、胰島細胞等）在研產品，其中首個人前腦神經前體細胞hNPC01是目前國際開發(fā)速度最快的同類iPSC細胞產品，可針對腦卒中、顱腦損傷后遺癥等未被滿足的臨床需求。

啟函生物：啟函生物于2017年成立于中國杭州，是一家將高通量基因編輯技術應用于細胞治療和器官移植領域的生物科技公司。啟函生物希望利用其高通量的基因編輯技術和對免疫移植知識的深刻理解開發(fā)出免疫兼容的同種異體細胞和異種器官療法，為世界上千千萬萬的病人及家屬帶來希望。

睿健醫(yī)藥：睿健醫(yī)藥作為聚焦新一代化學誘導細胞療法的創(chuàng)新平臺型Biotech，將“AI+化學誘導”應用于細胞功能的精細改造，少數種類的化學小分子組合就能完成工業(yè)量級細胞的高效轉化。通過多平臺模塊化靈活融合的方式，睿健醫(yī)藥打造出以核心數據平臺為中心的多藥物形式、多管線、多驅動的創(chuàng)新研發(fā)模式，其中最為核心的是“化合物-蛋白靶點-組織發(fā)育-疾病治療”的多維度整合數據庫，對于揭示人類發(fā)育圖譜的關鍵分子與靶點，明確疾病治療機理具有重要意義。

瑞臻再生醫(yī)學：廣州瑞臻再生醫(yī)學科技有限公司致力于開發(fā)治療腫瘤和神經系統(tǒng)疾病的誘導多潛能干細胞iPSC衍生的通用現貨細胞療法產品。公司已建立包括iPSC重編程及建庫，免疫細胞和神經細胞分化制備，以及基因修飾構建工程化iPS細胞株的技術，覆蓋iPSC細胞療法的全流程。

賽元生物：賽元生物科技（杭州）有限公司成立于2018年，致力于將iPSC進行CAR工程化改造，并分化為CAR-iMac等天然免疫細胞的研發(fā)及臨床轉化。公司結合單細胞測序、基因調控網絡等工具，從發(fā)育生物學角度改變iPSC分化過程，提高分化效率，并采用CRISPR基因編輯及合成生物學等技術獲得iPSC來源的工程化改造免疫細胞，多項核心專利已獲得國際國內授權。

中盛溯源：中盛溯源生物科技有限公司于2016年成立，專注hiPSC技術研發(fā)與臨床轉化，致力成為干細胞藥物的領導品牌。中盛溯源建立了臨床級多能干細胞庫、中國超級供體多能干細胞庫，掌握了干細胞藥物的核心上游資源。目前，公司已成功搭建hiPSC來源的多個功能細胞藥物研發(fā)平臺，按照國家藥品監(jiān)管要求，通過GMP級生產，扎實、穩(wěn)步推進細胞藥物的申報工作，為腫瘤治療、自身免疫性疾病、神經退行性病變等疾病提供創(chuàng)新的、更有效的治療方案。