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來源：醫(yī)學(xué)參考報
糖尿病（DM） 是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，有兩種最常見形式，即1型糖尿?。═1DM）和2型糖尿?。═2DM）。T2DM約占所有糖尿病病例的90%， 由胰島素抵抗和胰島素分泌受損引起。T2DM與T1DM不同，起病時癥狀往往比較隱蔽，很難在初發(fā)時確診。近年來，世界各國T2DM的患病率均有急劇增加趨勢。據(jù)報道國內(nèi)2015~2019年2型糖尿病總體患病率已達(dá)14.92%， 而這一數(shù)字在 1980~1984年僅為 1.29%。T2DM目前主要治療措施包括降糖藥物、口服胰島素增敏劑、飲食治療及運動治療等。一些新興的治療方法，如間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療、腸道菌群移植（FMT）等也逐漸被開發(fā)出來，并在臨床上取得了較好的治療效果。
一、MSCs療法改善T2DM臨床治療效果
干細(xì)胞（stem cell，SC）可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì) 胞、 單 能 干 細(xì) 胞。MSCs來源于中胚層， 具有多向分化潛能，是近年臨床應(yīng)用的重點方向。將同種異體甚至異種異體的MSCs輸注入宿主體內(nèi)，在微環(huán)境中的細(xì)胞因子、多維分化信號、細(xì)胞外基質(zhì)成分及同種或異種細(xì)胞間接觸等誘導(dǎo)條件下，能夠?qū)λ拗鳟a(chǎn)生多重有益作用。
近年來，國際上諸多研究者及生物科技公司專注于開發(fā)MSCs產(chǎn)品并挖掘其臨床應(yīng)用價值。來自北京大學(xué)深圳醫(yī)院的研究報道了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSC）治療2型糖尿病的有效性及安全性的單臂臨床研究結(jié)果。該研究入組了16例T2DM患者，接受為期3周的hUC-MSC靜脈輸注，每周注射1×106個細(xì)胞 /kg。結(jié)果表明，在整個干預(yù)期間，患者的空腹血糖水平、糖基化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著降低，患者的胰島β細(xì)胞功能顯著改善，所有患者均減少甚至停用降血糖藥物，且研究過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。
關(guān)于糖尿病并發(fā)癥方面，韓國生物科技公司Anterogen開發(fā)了一種含有脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）的產(chǎn)品 Allo-ASC-DFU，用以治療糖尿病足潰瘍。該新藥的Ⅱ期 臨床試驗已經(jīng)完成（NCT02619877），結(jié)果發(fā)表在Diabetes雜志上。入組患者每周在傷口上涂抹Allo-ASC-DFU 或水凝膠復(fù)合物，所有患者隨訪12周并進(jìn)行Wagner評分。在第12周，治療組中有82%的患者傷口完全閉合，對照組患者中這一比例僅為53%，兩組傷口完全閉合的中位時間分別為28.5天和63.0天，相差超過1 倍。該研究結(jié)果證實MSCs治療糖尿病足潰瘍安全且有效。總體來說，MSCs治療T2DM及其并發(fā)癥，目前被認(rèn)為是有效且安全的。
二、腸道菌群移植（FMT）緩解T2DM的臨床癥狀
人體胃腸道有100～1500種細(xì)菌，細(xì)菌總量接近100萬億，這些細(xì)菌被稱為腸道菌群。人體健康與腸道內(nèi)的菌群結(jié)構(gòu)息息相關(guān)，這些菌群與人體相互作用，促進(jìn)人體對多種營養(yǎng)素的吸收，同時分泌大量代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)人體各項生理活動。腸道菌群在個體長期發(fā)育和進(jìn)化過程中，個體通過適應(yīng)和自然選擇，對不同菌群與環(huán)境進(jìn)行動態(tài)調(diào)整，使得個體腸道菌群始終處于動態(tài)平衡狀態(tài)中，形成一個互相依存同時相互制約的系統(tǒng)。
FMT是一種調(diào)節(jié)腸道菌群失衡的治療方式，通過將健康人的腸道菌群移植到患者腸道內(nèi)，使患者重新?lián)碛薪】捣€(wěn)定的腸道菌群，以實現(xiàn)對腸道及腸道外疾病的治療。在過去10年，F(xiàn)MT已成功用于治療多種人類疾病，如炎性腸病、肥胖、代謝綜合征和功能性胃腸疾病等。同時FMT也是治療腸道復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（rCDI）的高效方法。2022年，美國FDA批準(zhǔn)了基于腸道菌群的新型活性生物治療藥物Rebyota，應(yīng)用于rCDI患者的臨床治療，盡管Rebyota與FMT不完全一致，但仍為FMT的臨床應(yīng)用提供了可參考先例。
前期研究表明，FMT對改善代謝綜合征患者的臨床癥狀具有較好效果。在2021年發(fā)表的雙盲隨機試驗中，將代謝綜合征患者分為FMT+高發(fā)酵（HF）組、FMT+低發(fā)酵（LF）組、HF組和LF組。結(jié)果表明6周后，只有 FMT+LF組患者的 HOMA3-IR有顯著改善，而FMT+HF組、HF組和LF組的HOMA3-IR沒有差異?？傮w來說， 該研究 證實FMT聯(lián)合低發(fā)酵食物能夠有效緩解肥胖和代謝綜合征患者的胰島素敏感性，并且具有較高的安全性。同時也有一些臨床研究探索了FMT治療T2DM的效果。早期發(fā)表在Gastroenterology雜志上的研究表明，來自消瘦健康供體的腸道菌群移植治療6周后，糖尿病患者胰島素敏感性明顯提高，與之伴隨的是產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌豐度顯著增加。另一項更大規(guī)模的研究進(jìn)一步證實FMT在改善胰島素抵抗方面具有有益作用。即從健康供體中獲取腸道菌群并移植到T2DM患者中，可在6周內(nèi)有效改善患者外周胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，同時降低 HbA1c，提高血漿γ-氨基丁酸（GABA）水 平。該研究 還證實患者對FMT的反應(yīng)存在個體差異，基線腸道菌群多樣性低的患者能夠?qū)MT 產(chǎn)生更好的反應(yīng)，因此患者腸道菌群的特征是影響治療效果的關(guān)鍵因素。
三、MSCs和FMT緩解T2DM臨床癥狀機制
現(xiàn)有證據(jù)表明MSCs制劑及FMT都能夠顯著提高T2DM患者的臨床治療效果，包括但不限于改善患者的胰島素抵抗?fàn)?態(tài)， 降低HbA1c、空腹血糖水平，改善患者胰島β細(xì)胞功能，降低患者降糖藥的使用劑量等。如前所述，胰島素抵抗、家族遺傳、肥胖和不良環(huán)境等因素都是T2DM的風(fēng)險因素，因此針對不同的發(fā)病因素進(jìn)行干預(yù)是從根本上解決T2DM相關(guān)問題的良好策略。
MSCs緩解T2DM臨床癥狀的機制
T2DM的發(fā)展過程與多種因素相關(guān)，現(xiàn)有研究表明炎癥因子誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化是引起T2DM及相關(guān)并發(fā)癥的重要原因。巨噬細(xì)胞是一種位于組織內(nèi)的吞噬細(xì)胞，源自單核細(xì)胞及骨髓中的前體細(xì)胞。巨噬細(xì)胞極具異質(zhì)性，在體內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境中，不同亞型表現(xiàn)出不同的表型和功能，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。根據(jù)活化狀態(tài)、發(fā)揮功能及分泌因子的不同，巨噬細(xì)胞主要可以分為促炎的M1型巨噬細(xì)胞和抗炎的M2型巨噬細(xì)胞。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行MSCs輸注后，多種組織中抗炎的M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著增加，這意味著增加的M2型巨噬細(xì)胞與小鼠T2DM癥狀的改善具有顯著相關(guān)性。更細(xì)致地說，在脾臟中觀察到增加的M2型巨噬細(xì)胞可能被轉(zhuǎn)運至各個受損組織，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)。這表明MSCs可能通過調(diào)節(jié)免疫器官中的巨噬細(xì)胞數(shù)量，從而影響T2DM患者的疾病進(jìn)展。
另外的研究則證實MSCs能夠遷移至T2DM患者受損組織，通過分泌大量細(xì)胞因子進(jìn)而改善T2D 患者的全身慢性炎癥狀態(tài)。體外研究表明，MSCs在缺氧時能夠產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，如胰島素樣生長因子（IGF）、基本長纖維生長因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和肝細(xì)胞生長因子（HGF）等，通過抑制細(xì)胞凋亡及促進(jìn)血管生成等途徑緩解受損部位的持續(xù)損傷。因此現(xiàn)認(rèn)為移植的MSCs可能遷移至受損的胰腺區(qū)域，與局部微環(huán)境相互作用，改善受損胰腺細(xì)胞和組織狀態(tài)。此外成體胰腺內(nèi)存在專性干細(xì)胞，在應(yīng)激條件下可通過激活分化因子從而分化為有功能的β細(xì)胞。MSCs及其分泌物可能與微環(huán)境相互作用，通過影響胰腺專性干細(xì)胞分化和胰島β細(xì)胞再生過程，從而降低血糖，緩解T2DM癥 狀， 最終影響T2DM患者臨床預(yù)后。
FMT緩解T2DM的機制
自2010年報道了第一項關(guān)于T2DM腸道微生物群的研究之后，現(xiàn)已證實T2DM患者中梭狀芽孢桿菌和厚壁菌門的豐度顯著下降，而β變形桿菌豐度顯著升高，并與血漿葡萄糖含量相關(guān)。來自無菌小鼠動物研究證實腸道微生物群是T2DM疾病的重要誘發(fā)因素之一。具體而言，無菌小鼠的胰島素抵抗和體脂水平顯著低于正常小鼠，將糖尿病小鼠的腸道菌群移植至無菌小鼠，會導(dǎo)致無菌小鼠發(fā)生肥胖和明顯的胰島素抵抗。這些研究探索了腸道菌群與糖尿病之間的因果關(guān)聯(lián)，現(xiàn)有研究也已證實，通過FMT 可減少炎癥因子釋放，長期改善T2DM的癥狀，并減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。
腸道菌群發(fā)生作用的重要介質(zhì)也包括細(xì)菌的代謝產(chǎn)物和細(xì)菌成分，包括短鏈脂肪酸（SCFAs）、膽汁酸、支鏈氨基酸（BCAA）和脂多糖（LPS）等?，F(xiàn)有研究證實這些代謝物能夠通過多種途徑影響T2DM的發(fā)生和發(fā)展。SCFAs是由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的代謝物，包括乙酸、丙酸和丁酸，被機體用于代謝膳食纖維。作為研究最廣泛的代謝物之一，SCFAs通過參與維持腸道屏障的完整性和刺激腸道激素分泌等途徑影響葡萄糖代謝和胰島素敏感性。膽汁酸則通過激活硫醇鳥苷受體 -5（TGR-5）促進(jìn)肌肉能量消耗和腸道細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），改善胰島素抵抗和葡萄糖代謝異常。
腸道菌群在MSCs治療中的重要作用
如前所述，MSCs的輸注能夠顯著改善血糖水平，改善糖尿病患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)是其產(chǎn)生效應(yīng)的關(guān)鍵步驟?？紤]到FMT也能夠通過代謝和免疫等多途徑影響患者的胰島素敏感性，因此從機制上來說，在糖尿病治療領(lǐng)域，F(xiàn)MT與MSCs的聯(lián)合使用具有邏輯合理性。在另外的研究領(lǐng)域，已有研究證實FMT與MSCs的治療存在關(guān)聯(lián)。如2021年發(fā)表的研究證實，MSCs輸注通過調(diào)節(jié)造血細(xì)胞移植后的腸道微生物群分布，抑制腸球菌豐度并提高AKK 細(xì)菌豐度，最終提 高IL-17A和Occludin等蛋白含量，促進(jìn)損傷腸道的修復(fù)速度。另一項更深入的研究表明，hUC-MSC能夠通過調(diào)節(jié)免疫球蛋白A的分泌重塑腸道菌群的多樣性，最終改善結(jié)腸炎的癥狀。在肝臟炎癥，急性肺損傷和脊髓損傷等疾病模型中，也初步證實了MSCs治療與腸道菌群的結(jié)構(gòu)和多樣性恢復(fù)具有顯著關(guān)聯(lián)。盡管目前這些研究結(jié)果大多來源于動物模型，且二者的因果關(guān)系也并未完全闡明，但仍為研究人員提供了一系列極具價值的線索，深入研究MSCs與FMT二者的聯(lián)合使用效果及其在 T2DM中的應(yīng)用，可能是相關(guān)領(lǐng)域的研究趨勢之一。
四、未來展望
總的來說，T2DM是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，目前單一的治療方法并不能完全解決患者的臨床問題，綜合治療是一個重要的發(fā)展方向。MSCs輸注和FMT都是近年來新興治療T2DM的手段，并且兩種治療手段都被大量的臨床研究證實有效且安全。從機制上來說，MSCs輸注和 FMT都能夠影響免疫系統(tǒng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)T2DM疾病發(fā)展過程中的炎癥反應(yīng) ；同時二者都能夠改善T2DM的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。因此有理由相信，二者的聯(lián)合使用將有望進(jìn)一步提高T2DM患者的臨床治療效果。