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來源：百榕資本
1. 類器官相較傳統(tǒng)的動(dòng)物模型具有更高的臨床相關(guān)性，在藥物研發(fā)與腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域擁有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/span>
2. 類器官在藥物研發(fā)領(lǐng)域，其成本和細(xì)胞系相近，但因?yàn)楦吲R床相關(guān)性的優(yōu)勢可以降低藥物篩選的輪次，從而大幅減少藥物研發(fā)的資金成本和時(shí)間成本，受到一線藥物研發(fā)人員和企業(yè)認(rèn)可，各大藥企已經(jīng)積極布局。
3. 類器官在腫瘤精準(zhǔn)診療領(lǐng)域，行業(yè)相關(guān)法規(guī)和指南仍在制定過程中，隨著各大科研機(jī)構(gòu)及企業(yè)獲得更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，C端場景作為類器官應(yīng)用規(guī)模最大的部分將會(huì)高速增長。
4.參照NGS市場發(fā)展情況，只擁有類器官培養(yǎng)服務(wù)能力的廠家未來可能陷入到服務(wù)同質(zhì)化嚴(yán)重、競爭激烈的境況；因此具有復(fù)合團(tuán)隊(duì)背景，有能力研發(fā)和制造類器官設(shè)備、耗材及芯片的公司更具有發(fā)展?jié)摿Α?/span>
目 錄
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1.類器官釋義和特點(diǎn)
2.類器官應(yīng)用與市場
2.1 類器官用于藥物研發(fā)
2.2 類器官用于臨床藥敏檢測
3.類器官企業(yè)發(fā)展
3.1國內(nèi)外類器官企業(yè)以及融資情況介紹
3.2藥企巨頭在類器官領(lǐng)域前瞻性布局
3.3政策與指南持續(xù)頒布
4.類器官商業(yè)化發(fā)展中遇到的問題與潛在的解決方向
4.1法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)
4.2類器官培養(yǎng)技術(shù)
4.3類器官參與者的差異及未來商業(yè)化
01 類器官釋義和特點(diǎn)
類器官（Organoid）是經(jīng)過 3D 培養(yǎng)，能夠在體外模擬正常（或疾?。顟B(tài)下體內(nèi)器官（或組織）的具備三維結(jié)構(gòu)的微器官。類器官不是真正意義上的人體器官，但能在結(jié)構(gòu)和功能上模擬真實(shí)器官，并能夠長期穩(wěn)定傳代培養(yǎng)。
類器官的來源通常是人源干細(xì)胞或組織細(xì)胞，具有高度的臨床相關(guān)性（即類器官對藥物的反應(yīng)較其他模型，例如小鼠，更加貼合人類本身對藥物的反應(yīng)），同時(shí)培養(yǎng)成本較低，因此在科研、藥物研發(fā)和臨床精準(zhǔn)用藥領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用前景。
02 類器官應(yīng)用與市場
2.1 類器官用于藥物研發(fā)
類器官在藥物研發(fā)過程中，主要用于疾病建模、先導(dǎo)化合物篩選和臨床前研究中的藥效檢測，其優(yōu)勢在于臨床相關(guān)性較高，同時(shí)成本相對較低并可大規(guī)模進(jìn)行高效的培養(yǎng)和后續(xù)分析。在新藥研發(fā)支出高企，新藥企業(yè)負(fù)擔(dān)巨大的背景下，類器官有望成為藥物研發(fā)過程中降本增效的新興解決方案。
2.1.1 藥物研發(fā)成本不斷升高，研發(fā)成功率持續(xù)下滑，亟待降本增效
藥物研發(fā)資金成本與時(shí)間成本持續(xù)攀升。Tufts Centre 統(tǒng)計(jì)了 1995～2007 年來自 10 家公司 106 種新藥支出信息發(fā)現(xiàn)，新藥開發(fā)成本高達(dá) 13.9 億美元，資本化支出甚至超過 25 億美元。
Exhibit 1. 新藥研發(fā)支出統(tǒng)計(jì)（單位：億美元） * Source: Tufts Centre
按資本化后的研發(fā)費(fèi)用計(jì)算，臨床前結(jié)構(gòu)優(yōu)化階段花費(fèi)比臨床 III 期試驗(yàn)花費(fèi)更多，這可能遠(yuǎn)超大多數(shù)人的想象。
Exhibit 2. 新藥研發(fā)支出統(tǒng)計(jì)（單位：百萬美元） * Source: 《How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge》
而在癌癥藥物研究領(lǐng)域，加州大學(xué)舊金山分校的癌癥醫(yī)生和研究員 Vinay Prasad 等人統(tǒng)計(jì)了腫瘤藥的研發(fā)成本。在 2006 年 1 月 1 日～2015 年 12 月 31 日期間，10 種 FDA 批準(zhǔn)上市的抗腫瘤藥物平均研發(fā)成本為 7.2 億美金，因此新藥研發(fā)領(lǐng)域存在巨大的資金門檻。* Source: 《Research and Development Spending to Bring a Single Cancer Drug to Market and Revenues After Approval》
此外，新藥研發(fā)的耗時(shí)也令人側(cè)目。新藥臨床前研發(fā)平均需要 4.5 年；藥物開發(fā)周期從臨床前靶點(diǎn)篩選到最終上市，平均至少 13.5 年。
臨床藥物研發(fā)的效率總體較低
BioMedTracker 分析了 2006 年至 2015 年間通過臨床的 7455 個(gè)藥物研發(fā)項(xiàng)目。I 期試驗(yàn)的成功概率為 63%，II 期試驗(yàn)為 31%，III 期試驗(yàn)為 58%，總體成功率為 9.6%。若按治療領(lǐng)域分析排列，總體成功率從血液藥物相關(guān)管線的 26%到腫瘤學(xué)管線的 5%不等。
* Exhibit3. 新藥研發(fā)成功率統(tǒng)計(jì) * Source: 《Clinical Development Success Rates 2006-2015》
百榕團(tuán)隊(duì)也和全球知名藥企的部門研發(fā)負(fù)責(zé)人 L 進(jìn)行了交流。
國際知名藥企類器官部門研發(fā)負(fù)責(zé)人 L：我們現(xiàn)在做藥失敗的情況非常多，有的時(shí)候可能在體外試驗(yàn)就失敗了，也有可能是過了體外試驗(yàn)，然后在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)且徊绞×?，整體的成功率不超過 10%。
2.1.2 類器官在藥物研發(fā)中可用于疾病建模、藥物篩選和藥效測試
1.類器官在藥物研發(fā)中的使用場景
目前類器官在藥物研發(fā)中主要應(yīng)用的兩個(gè)場景為藥物篩選和藥效測試。類器官可以通過干細(xì)胞分化為人體各個(gè)部分的迷你組織，供藥企進(jìn)行藥物研發(fā)；也可以憑借類器官的高臨床相關(guān)性進(jìn)行上百萬種藥物的高通量篩選；并且可以對化合物及細(xì)胞療法進(jìn)行藥效測試。目前各大藥企主要的研究方向，是使用類器官做藥物篩選。此部分需求大，同時(shí)從實(shí)際操作來看類器官對藥物研發(fā)的成功率有較大提升，在藥物發(fā)現(xiàn)中，類器官的精度超過 80%。
目前，在國內(nèi)的大型跨國藥企已經(jīng)開始購買相關(guān)的儀器和設(shè)備來構(gòu)建類器官實(shí)驗(yàn)室，并對比使用類器官用作藥物篩選的可行性。頂尖的國際藥企具備一部分的類器官模型建設(shè)能力，但大多數(shù)藥企會(huì)因?yàn)轭惼鞴倥囵B(yǎng)的復(fù)雜性，以及自身人力資源限制的原因，將類器官培養(yǎng)外包給類器官公司。
* Exhibit 4. 類器官主要用于藥物篩選和測試 * Source：百榕資本專家訪談，以及分析整理
2.類器官進(jìn)行藥物篩選的費(fèi)用支出
百榕團(tuán)隊(duì)和國際知名藥企部門研發(fā)負(fù)責(zé)人 L 進(jìn)一步討論了主要使用類器官進(jìn)行新藥研發(fā)的高通量篩選項(xiàng)目支出情況。
在新藥研發(fā)中，類器官用于藥物篩選的價(jià)格和細(xì)胞系相近，單個(gè)化合物篩選費(fèi)用約在500~2000元區(qū)間。如果使用傳統(tǒng)方式進(jìn)行藥物篩選，由于細(xì)胞系模型和動(dòng)物模型的臨床相關(guān)度較低，因此藥企會(huì)進(jìn)行更多輪次的藥物篩選，導(dǎo)致成本大幅增長；類器官高臨床相關(guān)度的特性提高了藥物篩選的準(zhǔn)確度，減少了循環(huán)次數(shù)，大幅降低了研發(fā)成本，節(jié)省了研發(fā)周期。
* Exhibit 5. 主要使用類器官進(jìn)行藥物高通量篩選所需的樣本量和試劑消耗 * Source：百榕資本專家訪談，以及分析整理
3.類器官培養(yǎng)所用的設(shè)備耗材
類器官培養(yǎng)設(shè)備和耗材方面，目前市場中沒有成熟的商業(yè)化的產(chǎn)品，下游藥企去大規(guī)模培養(yǎng)類器官需要購買定制的類器官自動(dòng)培養(yǎng)設(shè)備。除此之外，還需要對類器官進(jìn)行高通量分析的系統(tǒng)，一整套設(shè)備購置費(fèi)近千萬元。
在基于類器官的藥篩中，主要的耗材是培養(yǎng)基、基質(zhì)膠和生長因子；臨床前研究部分，目前也有藥企培養(yǎng)大鼠的類器官進(jìn)行藥效測試，來降低動(dòng)物模型的使用量。
* Exhibit 6. 類器官在藥物研發(fā)中涉及耗材和設(shè)備 * Source：百榕資本專家訪談，以及分析整理
國際知名藥企部門研發(fā)負(fù)責(zé)人 L：相較于實(shí)驗(yàn)用大鼠，類器官維護(hù)起來更簡單，不需要建立動(dòng)物房也不需要每天打掃保持整潔，免去了這部分的支出。
2.1.3 類器官兼具高度臨床性和高性價(jià)比，助推藥物研發(fā)
類器官可提高藥物研發(fā)效率，尤其是在腫瘤及罕見病方面可提供疾病模型用于藥物開發(fā)。相較傳統(tǒng)的 2D 細(xì)胞系及 PDX 模型，類器官有更高的臨床相關(guān)性，同時(shí)成本比 PDX 具有顯著優(yōu)勢；而類器官則通過采集腫瘤細(xì)胞樣本，在體外進(jìn)行低成本高通量的模型制備，一定程度上解決了傳統(tǒng)模型成功率低的痛點(diǎn)；此外，目前有超過 7000 種罕見病，而 95%的罕見病無有效的模型可供研究，類器官的出現(xiàn)有望為這些罕見病打造有效的分析模型，助力相關(guān)藥物研發(fā)。* Source：Hesperos Inc 招股書
* Exhibit 7. 臨床前腫瘤模型對比
總的來說，2D 細(xì)胞系效率高成本低，但臨床相關(guān)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如類器官，根據(jù)專家 L 所述，5 元錢的細(xì)胞系就可以篩選 8000 個(gè)藥物，成本不到類器官的 10%；PDX（人源腫瘤異種移植模型）則是建模成功率較低且成本過高，不及類器官。* Source: 《Organoids in cancer research》
2.1.4 類器官維護(hù)成本低，藥物研發(fā)效率遠(yuǎn)超傳統(tǒng)動(dòng)物模型
巨大的資金與時(shí)間成本疊加不到 10%的研發(fā)成功率，對藥物研發(fā)的進(jìn)展產(chǎn)生了極大的阻礙。而類器官有望大幅加速藥物臨床前研究。
首先，類器官可以使用全自動(dòng)培養(yǎng)設(shè)備進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)。從人體采集相關(guān)組織后即可在體外通過 384 孔板進(jìn)行培養(yǎng)，每個(gè)孔內(nèi)可放置不同濃度的藥物，最后通過篩選上千種藥物選擇出最優(yōu)化合物。
其次，類器官培養(yǎng)時(shí)長短，成本低。類器官培養(yǎng)整體耗時(shí)僅需 2 周，傳統(tǒng)的小鼠需要至少 6 周長大，試驗(yàn)猴需要 4 年左右，而類器官的培育時(shí)長遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)的動(dòng)物模型。
此外近兩年醫(yī)藥研發(fā)賽道持續(xù)升溫，新藥研發(fā)管線數(shù)量短期內(nèi)迅速增長，因此試驗(yàn)用猴價(jià)格一度上漲 10 萬一只，同時(shí)有價(jià)無市，而藥物臨床前研發(fā)需要用到大量動(dòng)物模型，供給端嚴(yán)重不足；在此情況下類器官可作為動(dòng)物模型的替代品，除了類器官本身的低廉的培養(yǎng)價(jià)格外，其維護(hù)價(jià)格也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于試驗(yàn)動(dòng)物，更具性價(jià)比。
2.2 類器官用于臨床藥敏檢測
類器官因?yàn)榭梢愿咝е苽?，并具有高度臨床相關(guān)性，因此具有臨床中為腫瘤患者提供更加有效的治療方案的潛力。目前有大量的晚期癌癥患者沒有有效的藥物治療方案，同時(shí)腫瘤靶向藥也無法覆蓋所有患者人群，仍有較多患者只能通過化療方式進(jìn)行治療。類器官可以幫助患者進(jìn)行多種藥物治療方案的測試，最終選擇出更合適的治療方案，使患者受益。
2.2.1 傳統(tǒng)腫瘤伴隨診斷受益人群較少，需要更加通用有效的方式為患者進(jìn)行服務(wù)
根據(jù) MSKCC 萬人研究數(shù)據(jù)表明，僅有 36%的患者可以從基因測序中獲益，且基因測序這種精準(zhǔn)診療手段無法覆蓋化療患者。
* Exhibit 8. 紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心大規(guī)模臨床測序分析
紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心是世界上規(guī)模最大、歷史最悠久的私立癌癥中心，在 2017 年發(fā)布了他們招募超過 1 萬名腫瘤患者進(jìn)行的大規(guī)模臨床測序試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，將所有突變按照臨床可操作性分為 4 級，其中 1 級到 3 級證據(jù)代表著患者的腫瘤組織至少具有一種可治療的基因突變，此部分患者比例為 36.7%。* Source: 《Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients》
2.2.2 類器官覆蓋腫瘤藥物種類廣泛，臨床高度相關(guān)，更具優(yōu)勢
在腫瘤精準(zhǔn)治療方面，類器官模型具備成本低、效率高的優(yōu)勢。類器官可以通過高通量藥物篩選的方式，在極短時(shí)間內(nèi)培養(yǎng)大量類器官，對不同濃度和種類的腫瘤藥物進(jìn)行篩選，無論是化療藥物還是靶向藥，可以通過此方法嘗試選擇出更優(yōu)的藥物對患者針對性治療。目前 ToC 端的類器官企業(yè)主要是通過 LDT 的方式進(jìn)行樣本收集和藥篩服務(wù)，和早期 NGS 在國內(nèi)的發(fā)展類似。在臨床應(yīng)用上主要是和醫(yī)院進(jìn)行臨床共研究。
03 類器官企業(yè)發(fā)展
類器官近幾年在國內(nèi)外的商業(yè)化進(jìn)展突飛猛進(jìn)，不論是從融資案例和融資規(guī)模，以及藥企一線用于藥物研發(fā)的實(shí)踐，還是關(guān)鍵政策及里程碑事件的出現(xiàn)，都推動(dòng)著類器官快速發(fā)展。
3.1國內(nèi)外類器官企業(yè)以及融資情況介紹
類器官相關(guān)賽道近幾年在一級市場中的融資新聞?lì)l出，融資規(guī)模也持續(xù)增長。
海外一級市場融資情況
從 2013 年至今，大量海外初創(chuàng)公司涌入類器官賽道，如 Xilis、 System 1 Biosciences、 KNOWN MEDICINE、CYPRE 等等。
其中 Xilis 最令人矚目。公司在 2021 年完成了 7000 萬美元融資，如此高額的融資不僅僅是因?yàn)轭惼鞴兕I(lǐng)域教父級別人物 Hans Clever 的加入，也是因?yàn)?Xilis 研發(fā)的產(chǎn)品確實(shí)擁有巨大的潛力：Xilis 目前正在開發(fā)一種微型類器官技術(shù)，較傳統(tǒng)藥物研發(fā)方法提升了 30 倍的研發(fā)速度、50 倍的通量以及降低了 300 倍的成本。* Source: 《Organoids and Commercialization》
此外， System 1 Biosciences 也從 Charles River Ventures 和 Pfizer Ventures 處獲得了 2500 萬美元的 A 輪融資，公司通過人腦模型、生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，提升神經(jīng)藥物研發(fā)能力，加強(qiáng)對大腦疾病的研究。
KNOWN MEDICINE 從 Khosla、Cota Capital 和 Y-Combinator 共籌集了 240 萬美元，提供前沿的生物學(xué)研究和最新的人工智能技術(shù)，幫助腫瘤學(xué)家篩選出對患者最適合的藥物進(jìn)行治療。
CYPRE 正在開發(fā)一個(gè)腫瘤模型平臺，旨在對癌癥患者進(jìn)行 3D 細(xì)胞研究和臨床測試，其種子輪融資來自 Hemi Ventures 等公司。
* Exhibit 9. 海外類器官領(lǐng)域公司近年融資情況（Xilis 為 A 與 A+輪合計(jì)融資額） * Source：公開信息整理
國內(nèi)機(jī)構(gòu)開始密集布局類器官賽道
國內(nèi)類器官參與者從 2018 年前后大規(guī)模出現(xiàn)，國內(nèi)類器官行業(yè)加速發(fā)展。
* Exhibit 10. 國內(nèi)類器官領(lǐng)域公司近年融資情況（按公司成立日期倒序排序） * Source：公開信息整理
3.2 藥企巨頭在類器官領(lǐng)域前瞻性布局
2015 年以后，越來越多的大型藥企通過購買產(chǎn)品、合作授權(quán)以及投資等形式進(jìn)入類器官領(lǐng)域，進(jìn)行前瞻性的布局。
* Exhibit 11. 全球知名藥企在類器官領(lǐng)域的布局與合作 * Source：公開信息整理
此外，由艾伯維、默克、諾華等 20 余家藥企巨頭共同成立非營利組織 IQ 聯(lián)盟（Innovation and Quality Consortium），致力于推動(dòng)類器官芯片的標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用，以加速藥物研發(fā)進(jìn)程。目前已針對肝臟、腎臟、肺等模型發(fā)表了一系列行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
國內(nèi)藥企百濟(jì)神州與恒瑞醫(yī)藥也均在類器官領(lǐng)域進(jìn)行布局。
百濟(jì)神州是 IQ 聯(lián)盟里唯一的中國藥企，2021 年 12 月，其與創(chuàng)芯國際簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建立類器官新藥研發(fā)技術(shù)平臺。
恒瑞醫(yī)藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部門，建立了體外類器官培養(yǎng)，可以在模擬的人體器官及腫瘤微環(huán)境中進(jìn)行藥物研究；
國際知名藥企部門研發(fā)負(fù)責(zé)人 L：目前 TOP30 的藥企在藥物研發(fā)過程中都已經(jīng)在使用類器官，我們從 2015 就對類器官進(jìn)行了布局，并從 2019 年開始招攬類器官專家去打造內(nèi)部的類器官研發(fā)部門，目前有7、8個(gè)實(shí)驗(yàn)室使用類器官助力內(nèi)部藥物研發(fā)，目前已經(jīng)招募了 100 余人。 * * Source：百榕資本專家訪談，以及分析整理
此外，根據(jù)各大 CRO 與制藥企業(yè)的公開招聘信息，近年來，制藥企業(yè)均在積極發(fā)布招募類器官研究員 JD 信息，建立自己的類器官研發(fā)部門，例如復(fù)星醫(yī)藥、美迪西、康龍化成等。
3.3 政策與指南持續(xù)頒布
國內(nèi)外關(guān)于類器官的利好政策與指南也持續(xù)發(fā)布。國外方面，歐美地區(qū)一直倡導(dǎo)降低動(dòng)物模型的使用量，同時(shí)人源組織樣本獲取成本也高于國內(nèi)，因此當(dāng) 2022 年 9 月美國參議院通過了 FDA 現(xiàn)代化法案推動(dòng)減少臨床前試驗(yàn)對動(dòng)物的應(yīng)用時(shí)，受到大量關(guān)注；此外類器官用于罕見病疾病模型的的重磅事件也讓更多患者看到了康復(fù)的曙光。
國內(nèi)方面，國家持續(xù)推進(jìn)干細(xì)胞相關(guān)技術(shù)發(fā)展，在 2021 年初將類器官列為“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中首批啟動(dòng)重點(diǎn)專項(xiàng)任務(wù)，且在 2021 年末首次將類器官列入基因治療及細(xì)胞治療的驗(yàn)證指南基因治療產(chǎn)品非臨床藥理學(xué)研究；在 2022 年中，也推出了首個(gè)類器官指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)藥物治療的專家共識，助力國內(nèi)類器官在腫瘤精準(zhǔn)治療方面的發(fā)展。下方列出了近幾年類器官領(lǐng)域的重大事件。
2021 年 1 月 28 日，科技部下發(fā)《關(guān)于對“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃 6 個(gè)重點(diǎn)專項(xiàng) 2021 年度項(xiàng)目申報(bào)指南征求意見的通知》，把“基于類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中首批啟動(dòng)重點(diǎn)專項(xiàng)任務(wù)。
2021 年 11 月，中國 CDE 首次將類器官列入基因治療及細(xì)胞治療的驗(yàn)證指南基因治療產(chǎn)品非臨床藥理學(xué)研究。
2022 年 7 月，中國首個(gè)類器官指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)藥物治療的專家共識面世。
2022 年 8 月，美國 FDA 首次完全基于在人類器官芯片研究中獲得的臨床前療效數(shù)據(jù)，與已有的安全性數(shù)據(jù)相結(jié)合，批準(zhǔn)由賽諾菲開展的一款在研的療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)。此管線臨床前研究沒有使用傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供的療效數(shù)據(jù)，而是使用了模擬兩種罕見自身免疫脫髓鞘疾病的類器官芯片模型提供的藥效數(shù)據(jù)，這兩種罕見病目前缺乏有效模擬疾病癥狀的動(dòng)物模型，因此無法利用動(dòng)物模型來評估潛在療法的效用。類器官在罕見病方面的應(yīng)用也讓更多患者看到了康復(fù)的曙光。
2022 年 9 月，美國參議院通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)代化法案該法案旨在推動(dòng)減少臨床前試驗(yàn)對動(dòng)物的應(yīng)用，用更現(xiàn)代的科學(xué)方法取而代之。這項(xiàng)開創(chuàng)性的立法有可能在未來幾年減少數(shù)百萬只動(dòng)物的使用，并為患者提供更安全、更有效的藥物。目前看來，類器官最有可能成為部分替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的技術(shù)。
3.4 類器官相關(guān)服務(wù)和產(chǎn)品需求不斷涌現(xiàn)
高校及醫(yī)療終端具有大量類器官培養(yǎng)需求，采購設(shè)備均來自海外企業(yè)，亟需國產(chǎn)成熟解決方案；2022年國內(nèi)類器官首個(gè)專家共識發(fā)布后，相關(guān)項(xiàng)目招標(biāo)數(shù)量劇增。
* Exhibit 12. 國內(nèi)類器官相關(guān)服務(wù)及設(shè)備耗材招標(biāo)信息 * Source：公開信息整理
04 類器官商業(yè)化發(fā)展中遇到的問題與潛在的解決方向
類器官未來會(huì)向著流程標(biāo)準(zhǔn)化、模型復(fù)雜化、培養(yǎng)及篩查自動(dòng)化方向發(fā)展。目前類器官在國內(nèi)的發(fā)展主要集中在以下兩方面：法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)，與類器官培養(yǎng)技術(shù)。
4.1 法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)
按照類器官的商業(yè)場景，在類器官商業(yè)化時(shí)主要有 3 個(gè)問題。
問題一：ToC 端類器官提供藥敏測試沒有權(quán)威性指南，醫(yī)生難以在臨床中使用類器官測試
解決方向：各大藥企、科研機(jī)構(gòu)和類器官企業(yè)正在進(jìn)行臨床研究，推進(jìn)類器官在臨床的應(yīng)用
首先，在 ToC 端，類器官的主要應(yīng)用為臨床藥敏檢測，但目前全球范圍內(nèi)沒有權(quán)威的、精確的將類器官用于臨床腫瘤患者的指南，去為醫(yī)生的決策提供依據(jù)。
因此，類器官目前在臨床中的應(yīng)用仍然處于早期的嘗試性階段，各方正在積極的推進(jìn)類器官在臨床中的應(yīng)用。
例如，國內(nèi)在 2022 年中發(fā)布了兩部關(guān)于指導(dǎo)類器官用于臨床腫瘤精準(zhǔn)治療的專家共識，在其中認(rèn)可了類器官在臨床應(yīng)用的潛力，并且給出了適宜嘗試類器官技術(shù)的癌種及癌癥患者范圍；另外，也有醫(yī)院在與大型藥企和類器官公司進(jìn)行臨床共研究，截止到 2020 年 9 月，已有 63 起臨床試驗(yàn)于 FDA 官方備案。國內(nèi) 2017 年起注冊且獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的類器官臨床試驗(yàn)研究也覆蓋了多個(gè)癌種。
* Exhibit 13. 2022 年國內(nèi)新注冊的類器官相關(guān)臨床試驗(yàn) * Source: 中國臨床試驗(yàn)注冊中心
問題二：ToB 端藥企使用類器官做藥物篩選難以直接使用試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交注冊
解決方向：藥企將類器官作為額外試驗(yàn)應(yīng)用于藥物研發(fā)流程
在 ToB 端，由于藥物評審機(jī)構(gòu)沒有對類器官來源的藥物測試數(shù)據(jù)統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn)，因此目前類器官對于藥物研發(fā)多為額外的附加實(shí)驗(yàn)，無法直接向評審部門提交相應(yīng)數(shù)據(jù)來幫助藥物通過 IND。
雖然有上述問題，但藥企仍然在積極的使用類器官進(jìn)行藥物研發(fā)，因?yàn)槭褂妙惼鞴倏梢源蠓岣咚幬镅邪l(fā)效率。
國際知名藥企部門研發(fā)負(fù)責(zé)人 L：類器官用于藥物篩選的精度高達(dá) 80%，大大提升了藥物研發(fā)成功率，我們也更傾向于選擇類器官進(jìn)行藥物研發(fā)?，F(xiàn)在用小鼠開發(fā)藥物的成功率很低，而且會(huì)帶來很多誤導(dǎo)。成本只是是評價(jià)技術(shù)好壞的一個(gè)因素，比如，即使類器官的花費(fèi)高于小鼠 10 倍，但類器官開發(fā)藥物的成功率高達(dá) 80%，而小鼠卻一個(gè)藥都成不了，那我們也會(huì)使用類器官，因?yàn)橛眯∈笕パ邪l(fā)藥物的方向是反的。
問題三：類器官培養(yǎng)缺乏培養(yǎng)規(guī)范，各家類器官企業(yè)培養(yǎng)方式不統(tǒng)一藥企難以進(jìn)行應(yīng)用
解決方向：藥企制定類器官接收標(biāo)準(zhǔn)，類器官企業(yè)提供滿足條件的產(chǎn)品
在培養(yǎng)類器官過程中，存在大量沒有標(biāo)準(zhǔn)化的環(huán)節(jié)去規(guī)范類器官的培養(yǎng)和分析。例如類器官培養(yǎng)的大小規(guī)格、進(jìn)行腫瘤類器官培養(yǎng)所用的細(xì)胞來源選擇、類器官培養(yǎng)使用的動(dòng)物血清或條件培養(yǎng)基種類等流程中的細(xì)節(jié)問題還有待規(guī)范化。
因此，藥企端或類器官企業(yè)是否有明確的解決方案是類器官在 B 端實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的關(guān)鍵。經(jīng)過訪談所知，目前大型藥企類器官產(chǎn)品有自己的規(guī)范和要求，它們不會(huì)插手類器官企業(yè)具體的類器官培養(yǎng)方式，只要最終后者培養(yǎng)的類器官產(chǎn)品能滿足藥企的標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)參數(shù)，那么就存在付費(fèi)意愿。
國際知名藥企部門研發(fā)負(fù)責(zé)人 L：我們選擇類器官供應(yīng)商的時(shí)候，對于類器官的批次穩(wěn)定性要求較高；類器官一般可以傳 40-50 代，需要批次間的測藥趨勢是不能變的；類器官大小在 100-300 微米之間；其次需要確保類器官不能有污染；針對不同模型，量化指標(biāo)不一樣。目前行業(yè)里有些企業(yè)宣傳做的很好，實(shí)際做的不行；L 一般會(huì)去實(shí)驗(yàn)室親自去看類器官的生長情況，通過肉眼觀測大致判斷情況公司的技術(shù)實(shí)力。
對于類器官在 ToB 端的商業(yè)化，我們也進(jìn)一步和專家 L 進(jìn)行了溝通，去了解藥企對類器官的需求度。如專家所言，類器官企業(yè)具有知識產(chǎn)權(quán)和豐富的經(jīng)驗(yàn)，藥企自己進(jìn)行培養(yǎng)不具備成本優(yōu)勢，因此藥企更愿意將此部分業(yè)務(wù)外包。
國際知名藥企部門研發(fā)負(fù)責(zé)人 L：藥企自己是可以進(jìn)行類器官培養(yǎng)的，但是人力有限，藥企自己不愿養(yǎng)相關(guān)人員；另外類器官供應(yīng)商擁有知識產(chǎn)權(quán)，同時(shí)擁有豐富的測試經(jīng)驗(yàn)，藥企也可以自己做但是做的又不夠熟練，所以當(dāng)前的類器官培養(yǎng)服務(wù)價(jià)格對藥企來說是可以接受的。
4.2 類器官培養(yǎng)技術(shù)
在類器官培養(yǎng)技術(shù)方面，也存在一些問題，包括腫瘤類器官不能完全還原腫瘤微環(huán)境、缺乏自動(dòng)化高通量培養(yǎng)類器官的設(shè)備，以及使用原代細(xì)胞和傳代細(xì)胞培養(yǎng)類器官進(jìn)行測試前后數(shù)據(jù)差異過大等問題。不過這些問題相比類器官在法規(guī)和培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)上的障礙，都更有希望將在短期內(nèi)出現(xiàn)潛在的解決方案。
問題一：目前全球范圍內(nèi)沒有專用于類器官全自動(dòng)高通量培養(yǎng)和分析的商業(yè)化設(shè)備
解決方向：目前已經(jīng)有多家公司進(jìn)行相關(guān)設(shè)備的攻克
目前全球范圍內(nèi)沒有專用于類器官全自動(dòng)培養(yǎng)的設(shè)備。目前大型藥企會(huì)購買移液工作站并向相關(guān)公司定制開發(fā)類器官自動(dòng)分液培養(yǎng)模塊，整體的定制開發(fā)成本居高不下，一臺設(shè)備價(jià)格超過 500 萬；此外這樣的設(shè)備也不能囊括后續(xù)類器官培養(yǎng)、高通量篩選、分析的其他功能模塊，因此未來一段時(shí)間全流程功能模塊齊全的整合設(shè)備需求將迎來爆發(fā)。而國內(nèi)現(xiàn)在已經(jīng)有多家公司宣稱已經(jīng)有相關(guān)設(shè)備在研，短期內(nèi)我們將會(huì)見到相關(guān)產(chǎn)品的上市。
問題二：原代細(xì)胞和傳代細(xì)胞進(jìn)行藥物測試數(shù)據(jù)可能差異較大
解決方向：僅用傳代細(xì)胞進(jìn)行測試
國際知名藥企部門研發(fā)負(fù)責(zé)人 L：我們一般使用的是傳代類器官，不用原代細(xì)胞測試是因?yàn)槊看螐牟∪颂釙?huì)很麻煩；藥篩使用的類器官都是傳代的，一般使用 3 代之后的；雖然代次有差別，但是藥效在不同代次上的趨勢是相同的；不過目前沒有固定標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)類器官可用的代次都不一樣，我們會(huì)對每個(gè)類器官進(jìn)行探索，數(shù)據(jù)積累多了就能制定新的標(biāo)準(zhǔn)。
問題三：類器官無法完全還原體內(nèi)環(huán)境，特別是腫瘤微環(huán)境
解決方向：進(jìn)行多細(xì)胞共培養(yǎng)技術(shù)研究或配合器官芯片盡量還原體內(nèi)環(huán)境
目前類器官還不能完全構(gòu)建出體內(nèi)環(huán)境。類器官缺少神經(jīng)細(xì)胞、間質(zhì)組織和免疫系統(tǒng)元素，也沒有血管，而所有這些在腫瘤發(fā)展中是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。例如有些藥物并不針對腫瘤，而是去殺傷腫瘤里面的內(nèi)皮細(xì)胞，減少對腫瘤的能量供應(yīng)，而目前類器官無法模擬這種情況。目前的解決方式是通過類器官芯片模型體內(nèi)組織功能；在腫瘤類器官培養(yǎng)方面，進(jìn)行腫瘤類器官、腫瘤成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞等多細(xì)胞共培養(yǎng)環(huán)境，最大程度還原體內(nèi)的環(huán)境。
4.3 類器官參與者的差異及未來商業(yè)化
目前國內(nèi)專攻類器官的公司，以及從干細(xì)胞、CRO 等公司延伸出類器官服務(wù)的公司已經(jīng)有近百家，因此一個(gè)問題自然而然就浮現(xiàn)出來：未來什么樣的公司能夠脫穎而出？
我們認(rèn)為根據(jù)類器官企業(yè)提供的服務(wù)和產(chǎn)品可以分成3個(gè)級別，企業(yè)將逐漸開拓更高級別的業(yè)務(wù)發(fā)展壯大：
Level 1：主要為醫(yī)院或藥企進(jìn)行類器官培養(yǎng)和分析服務(wù)（藥敏測試）
Level 2：為藥企、CRO、科研院所、醫(yī)院等機(jī)構(gòu)提供全自動(dòng)類器官培養(yǎng)設(shè)備及耗材
Level 3：為藥企和科研機(jī)構(gòu)提供標(biāo)準(zhǔn)化與定制化的類器官芯片作為疾病模型，應(yīng)用于藥物篩選和測試
4.3.1 Level 1：類器官培養(yǎng)技術(shù)是基礎(chǔ)
類器官培養(yǎng)服務(wù)及技術(shù)是相關(guān)企業(yè)的基礎(chǔ)能力，此部分潛在市場空間最大，但過高的期間費(fèi)用對公司發(fā)的盈利能力有一定的抑制。雖然類器官在臨床的藥敏測試是為患者提供的，但不論是類器官服務(wù)的科普與推薦、樣本采集、送樣、倫理等關(guān)鍵步驟，都是醫(yī)院端去協(xié)調(diào)的，當(dāng)然也不能否認(rèn)有患者自發(fā)去了解到關(guān)于類器官的公開資料去主動(dòng)嘗試；因此，類器官 ToC 的模式當(dāng)前看用 ToH（Hospital）表示要更加恰當(dāng)。
那么作為 ToH 的商業(yè)模式，參照 NGS 在國內(nèi)的發(fā)展情況，類器官培養(yǎng)服務(wù)商在 ToH 市場更有可能陷入與 NGS 服務(wù)商境地相似的狀況。即各家服務(wù)同質(zhì)化嚴(yán)重，市場競爭激烈。如果能夠像Illumina或者華大智造掌握上游設(shè)備和耗材的研發(fā)和供應(yīng)能力，類器官企業(yè)才能更進(jìn)一步進(jìn)入到Level 2。
4.3.2 Level 2：壁壘較高，需求迫切
設(shè)備方面，無論是 ToC 還是 ToB 的類器官培養(yǎng)服務(wù)，全自動(dòng)高通量類器官培養(yǎng)都是必要條件。上文已經(jīng)提到了業(yè)內(nèi)目前沒有上市的專用于類器官培養(yǎng)的設(shè)備，各家公司正在進(jìn)行研制。然而僅進(jìn)行類器官的培養(yǎng)還不夠，100μm 大小的類器官難以用肉眼進(jìn)行形態(tài)觀測，因此后續(xù)對類器官全自動(dòng)高通量分析設(shè)備也是必要設(shè)備之一，例如高內(nèi)涵共聚焦顯微鏡等。如果再進(jìn)一步討論，傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)板適用于 2D 細(xì)胞培養(yǎng)，而類器官是一個(gè)三維的組織，所以傳統(tǒng)的培養(yǎng)板并不完全適用三維掃描，進(jìn)行更加精確的觀測還需要解決此方面的問題。綜上，類器官培養(yǎng)設(shè)備是一個(gè)機(jī)械、工程、及光學(xué)等交叉學(xué)科復(fù)合而成的產(chǎn)物，對公司團(tuán)隊(duì)要求較高，單純的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)難以研制出此類產(chǎn)品，所以目前市場呈現(xiàn)供給不足的態(tài)勢。
耗材方面，類器官主要使用的試劑是基質(zhì)膠和培養(yǎng)基，單孔類器官培養(yǎng)成本中，基質(zhì)膠約占 15%，培養(yǎng)基占 45%。目前康寧（Corning）的 Matrigel 基質(zhì)膠占據(jù)全球范圍內(nèi)類器官培養(yǎng)所用的基質(zhì)膠市場過半份額，以出色的效果和優(yōu)異的批件次穩(wěn)定性著稱，國內(nèi)售價(jià)約 4000 元/瓶（1 瓶 10ml）。由于基質(zhì)膠市場的潛力，以及 Matrigel 基質(zhì)膠存在作為動(dòng)物來源的一些不穩(wěn)定因素，因此各家公司也在開發(fā)自己基質(zhì)膠或者水凝膠進(jìn)行替代，但當(dāng)前階段康寧的地位仍然無人撼動(dòng)。
我們認(rèn)為做類器官培養(yǎng)設(shè)備和耗材的公司目前在市場中成長性更加確定；又因?yàn)榇祟惍a(chǎn)品不低的技術(shù)門檻，因此一旦由企業(yè)成功突圍則將具有顯著的競爭優(yōu)勢，難以被輕易代替，并可作為賣鏟人的角色擁有更強(qiáng)的穩(wěn)定性和高毛利特征。
4.3.3 Level 3：長期發(fā)展將漸入佳境
我們認(rèn)為類器官芯片是類器官領(lǐng)域技術(shù)壁壘最高，應(yīng)用前景最廣闊的產(chǎn)品，對應(yīng)的企業(yè)未來的成長空間也更大。在技術(shù)方面，類器官芯片，是類器官+微流控芯片技術(shù)的綜合體，對于企業(yè)核心團(tuán)隊(duì)的要求最高，既要有生物學(xué)、醫(yī)學(xué)的背景，也要有工程學(xué)、機(jī)械等背景的復(fù)合型人才，這樣的團(tuán)隊(duì)或?qū)＜铱捎霾豢汕?；在?yīng)用方面，相較傳統(tǒng)的動(dòng)物模型和細(xì)胞模型，類器官芯片可以打造出更多樣化的疾病模型為新藥研發(fā)打破壁壘，尤其是在 FDA 在 2022 年批準(zhǔn)了來源于 Hesperos 器官芯片臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥物進(jìn)入 IND 事件發(fā)生后，更加令人們看好器官芯片的未來
然而類器官芯片目前的痛點(diǎn)也比較明顯，主要是價(jià)格過高，單片價(jià)格在幾百元，下游進(jìn)行大規(guī)模的應(yīng)用有一定壁壘，商業(yè)化仍處于萌芽階段。參照 Hesperos 的招股書，公司 2021 年收入 520 萬美元，其中 436 萬美元為美國國立衛(wèi)生研究院的撥款，僅有 83 萬美元為商業(yè)收入。
* Exhibit 14. Hesperos 多器官芯片 * Source: Hesperos 招股書