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來(lái)源：聊療細(xì)胞
明星細(xì)胞治療公司的起落或許提示了細(xì)胞治療公司發(fā)展的一些共性的問(wèn)題，除了涉及科學(xué)本身，還有管線多點(diǎn)開花的取舍以及同大公司合作的進(jìn)退。
9月5日，細(xì)胞療法公司BioCardia在其官網(wǎng)公布了其CardiAMP細(xì)胞療法針對(duì)心力衰竭的3期研究中期療效結(jié)果，BioCardia表示該研究無(wú)法達(dá)到其主要終點(diǎn)。該研究于7月24日在美國(guó)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB）的建議下暫停，此次中期療效結(jié)果證實(shí)了DSMB當(dāng)時(shí)的預(yù)測(cè)。不過(guò)，BioCardia宣稱DSMB的中期療效審查不代表研究的最終結(jié)果，而是作為適應(yīng)性統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的一部分。該研究并非完全失敗。
據(jù)新聞稿，CardiAMP的療效雖然在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著，但患者獲益趨勢(shì)明顯，且沒(méi)有出現(xiàn)緊急的安全性問(wèn)題。盡管該結(jié)果掃除了項(xiàng)目失敗的部分疑云，但消息發(fā)布后BioCardia股價(jià)依舊下跌了30%。
事實(shí)上，在細(xì)胞治療領(lǐng)域臨床暫?；蝽?xiàng)目失敗十分常見。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前2023年已有13個(gè)細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床研究被監(jiān)管部門叫?；蚱髽I(yè)主動(dòng)終止研發(fā)。其中有5款產(chǎn)品取用的是自體細(xì)胞，包含3款CAR-T、1款CAR-NKT和1款骨髓干細(xì)胞療法。另外8款產(chǎn)品是異體細(xì)胞療法，主要由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和間充質(zhì)干細(xì)胞衍生而來(lái)。（見下圖）
涉及適應(yīng)癥主要包括急性髓系白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、心衰、骨折和腎移植后的耐受建立等。相關(guān)的企業(yè)不乏2seventy、Fate Therapeutics和BioCardia這樣的明星細(xì)胞治療公司。
其中最令人扼腕的，要數(shù)iPSC領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊明星公司Fate Therapeutics。2020年到2021年期間，F(xiàn)ate Therapeutics一度風(fēng)光，市值曾超過(guò)120億美元。后來(lái)在今年年初與強(qiáng)生分手后經(jīng)歷了大裁員和削減管線，包括放棄掉5款iPSC衍生的CAR-NK細(xì)胞療法后，當(dāng)時(shí)市值跌到了4億美元，如今僅為2.56億美元。
早期臨床出現(xiàn)嚴(yán)重安全性問(wèn)題
導(dǎo)致臨床暫停最常見的原因還是安全性問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有9款細(xì)胞治療產(chǎn)品因?yàn)榘踩詥?wèn)題暫停了臨床，其中有3項(xiàng)早期研究和1項(xiàng)3期研究出現(xiàn)了患者死亡。值得留意的是，這3項(xiàng)早期研究全部為自體的CAR-T療法，這為目前看似成熟的自體CAR-T的開發(fā)敲響了警鐘。
今年3月，Athenex在財(cái)報(bào)中披露，其自主研發(fā)的靶向GD2的自體CAR-NKT細(xì)胞療法KUR-501在針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤（R/R HRNB）的1期臨床試驗(yàn)被FDA叫停。原因是在試驗(yàn)中，一位患有人類偏肺病毒感染的年輕男性患者在接受第五劑量輸注的治療后出現(xiàn)了1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和多克隆白細(xì)胞增多癥，并在約3周后死亡。
6月，一名急性髓系白血?。ˋML）患者在接受2seventy公司的CD33靶向的CAR-T細(xì)胞療法SC-DARIC33的1期臨床試驗(yàn)中死亡，2seventy的合作方西雅圖兒童醫(yī)院暫停了該研究，目前死亡原因還在調(diào)查中。
同一時(shí)期，F(xiàn)DA暫停了Arcellx開發(fā)的用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤 (rrMM) 的細(xì)胞療法CART-ddBCMA的2期試驗(yàn)。Arcellx在新聞稿中透露，在等待CAR-T細(xì)胞輸注期間，用于阻止癌癥惡化的化療或其他藥物的橋接療法是導(dǎo)致一位患者死亡的主要因素。Arcellx正在與FDA溝通以擴(kuò)大患者的選擇范圍。
死亡事件不止發(fā)生在早期研究中。
Talaris Therapeutics的核心候選產(chǎn)品FCR001在針對(duì)移植捐贈(zèng)的腎臟后耐受性建立的3期臨床研究中，3名患者出現(xiàn)了移植物抗宿主病，其中1 人最終因此死亡。Talaris Therapeutics在今年2月發(fā)布的一項(xiàng)聲明中表示停止了2項(xiàng)FCR001針對(duì)腎移植的3期臨床，只保留了評(píng)估 FCR001細(xì)胞療法在硬皮病中誘導(dǎo)耐受能力的一項(xiàng)2期研究。
而對(duì)于Fate Therapeutics，年初和強(qiáng)生合作的終止直接催化了一系列削減管線的措施，其中就有針對(duì)急性髓系白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、實(shí)體瘤的5款1期iPSC來(lái)源的CAR-NK細(xì)胞治療產(chǎn)品。究其原因，雖然此前公布的1期數(shù)據(jù)還不錯(cuò)，但由于iPSC產(chǎn)品的安全性和QA、QC一直無(wú)法滿足FDA的要求，導(dǎo)致產(chǎn)品停滯數(shù)年一直無(wú)法往前推進(jìn)。同時(shí)，其他公司的臍帶血/外周血來(lái)源的同類療法已邁入2期臨床，導(dǎo)致Fate Therapeutics失去了一定的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。
同樣致力于研發(fā)iPSC來(lái)源的免疫效應(yīng)T細(xì)胞療法的Century Therapeutics，出于管線優(yōu)化的考慮，年初宣布終止了 CNTY-103 治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和血液惡性腫瘤的研究。
這些iPSC明星公司的挫折提示了iPSC在臨床應(yīng)用中潛在面臨的安全性挑戰(zhàn)。比如iPSC的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，2022年3月云南省腫瘤醫(yī)院的研究人員就曾在Stem cells and development雜志報(bào)告了一例在其他醫(yī)療結(jié)構(gòu)接受iPSC衍生細(xì)胞治療后出現(xiàn)不成熟畸胎瘤的病例，且該畸胎瘤比一般的畸胎瘤更具侵襲性。
同時(shí)，iPSC與生俱來(lái)的不穩(wěn)定基因組和iPSC分化的成熟細(xì)胞同真正成熟細(xì)胞之間可能存在較大差異，也導(dǎo)致了此類產(chǎn)品在工藝開發(fā)和擴(kuò)大產(chǎn)能上進(jìn)展緩慢，困難重重。
監(jiān)管部門對(duì)于細(xì)胞治療這樣前沿療法的安全性問(wèn)題一直格外重視。Hemogenyx公司針對(duì)急性髓系白血病的HEMO-CAR-T就在臨床申報(bào)階段被FDA叫停，原因是用來(lái)生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞的慢病毒在生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)剪接缺陷。據(jù)FIERCE報(bào)道，該公司已找到剪接缺陷發(fā)生的原因，并已開發(fā)出解決問(wèn)題的方法。
除了安全性問(wèn)題，也有像文章開頭提到類似BioCardia公司的產(chǎn)品有效性遇挫的情況。BioSenic公司開發(fā)的源自間充質(zhì)干細(xì)胞的異體通用型細(xì)胞療法ALLOB在最新的2b期臨床研究中，早期給藥未能顯著加快患者脛骨骨折的愈合過(guò)程，BioCardia終止了該研究。
關(guān)于ALLOB還有一段插曲：由于其在2a期研究中的顯著療效曾被中國(guó)公司普瑞金生物、領(lǐng)晟醫(yī)療看中，合作引進(jìn)了其亞太權(quán)益，早在2021年12月就向CDE遞交了IND，但最終由于監(jiān)管的原因，中國(guó)大陸禁止涉及外國(guó)人體細(xì)胞的項(xiàng)目和相關(guān)臨床試驗(yàn)，于今年2月終止了合作。該產(chǎn)品臨床失敗后，對(duì)于這兩家中國(guó)公司也算無(wú)心插柳及時(shí)止損，但對(duì)于新藥研發(fā)本就困難重重的骨科領(lǐng)域，這款重要產(chǎn)品的夭折令人遺憾。
明星公司光環(huán)黯淡
許多暫?；蚪K止的項(xiàng)目是這些細(xì)胞治療公司的核心產(chǎn)品，對(duì)公司的震動(dòng)并不小。
2seventy暫停的研究是其DARIC T細(xì)胞平臺(tái)首次的人體研究，此次5級(jí)（致命）的SAE發(fā)生在首位接受第二劑輸注的患者身上，這使得外界對(duì)該平臺(tái)下產(chǎn)出的細(xì)胞療法產(chǎn)生了質(zhì)疑。2seventy本來(lái)希望通過(guò)這項(xiàng)研究為未來(lái)CD33靶點(diǎn)和實(shí)體瘤靶點(diǎn)的CAR-T研究奠定基礎(chǔ)，該死亡事件的調(diào)查結(jié)果將影響到2seventy未來(lái)的產(chǎn)品布局。
Talaris Therapeutics公司成立于2002年，創(chuàng)立之初的目標(biāo)即是開發(fā)一種新型細(xì)胞療法，使需要器官移植的患者可以從任何捐獻(xiàn)者那里獲得器官后無(wú)需再終身服用免疫抑制藥物。其開發(fā)的FCR001細(xì)胞療法包含造血干細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞和 aßTCR+T細(xì)胞，此前的臨床研究展示了其可使活體腎移植接受者能夠移植一年后完全擺脫免疫抑制的潛力。但FCR001細(xì)胞療法3期臨床的失敗，使得Talaris Therapeutics失去了最初的光環(huán)，公司也面臨著重組。
BioSenic的情況也與Talaris Therapeutics相似。BioSenic是由Bone Therapeutics與法國(guó)公司 Medsenic合并而成，曾因多次后期臨床失敗和裁員而苦苦掙扎。ALLOB是Bone Therapeutics 此前最主要的核心產(chǎn)品，ALLOB項(xiàng)目的終止意味著BioSenic在骨科領(lǐng)域的徹底失敗。公司目前已把研發(fā)中心轉(zhuǎn)向針對(duì)慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）的口服三氧化二砷（OATO）的開發(fā)。
iPSC領(lǐng)域另人扼腕的明星公司除了Fate Therapeutics，還有Century Therapeutics。Century Therapeutics在成立短短3年后于2021年在美國(guó)納斯達(dá)克上市，然后至今還沒(méi)有一款產(chǎn)品進(jìn)入臨床，較上市之初股價(jià)跌了近90%。
其實(shí)，在iPSC領(lǐng)域深耕十多年的Fate Therapeutics，并非是第一次遭遇危機(jī)，上一次是在2015年，F(xiàn)ate Therapeutics終止了歷經(jīng)8年研發(fā)的成體干細(xì)胞療法ProHema后，股價(jià)跳水，瀕臨倒閉，最終靠對(duì)iPSC衍生細(xì)胞平臺(tái)的持續(xù)投入產(chǎn)出一系列候選產(chǎn)品又活了過(guò)來(lái)。
Fate Therapeutics年初與強(qiáng)生分手后，有分析師推測(cè)這可能是Fate Therapeutics給強(qiáng)生的交付面臨技術(shù)瓶頸后，不愿意轉(zhuǎn)移其平臺(tái)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)財(cái)產(chǎn)而作出的主動(dòng)選擇。如果事實(shí)如此，可側(cè)面說(shuō)明Fate Therapeutics在管線瘦身后對(duì)剩余產(chǎn)品依舊持有信心。
未來(lái)，F(xiàn)ate Therapeutics如果能做出針對(duì)大病種的產(chǎn)品，還可以東山再起，就如同靠mRNA疫苗在新冠大流行期間崛起的Moderna。