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來源：細胞與基因治療領域
過去的三十余年時間里，基因治療領域取得了顯著的進展，從單純的實驗室研究發(fā)展為獲批上市的藥品，為眾多患有嚴重疾病的患者帶來了希望。
追溯至 150 多年前，孟德爾從豌豆雜交實驗中發(fā)現(xiàn)基因遺傳，回到今天，基因療法在臨床治療上已得到成功應用并卓有成效?；蛑委煯a(chǎn)品包括通過轉移的遺傳物質來調節(jié)目的細胞的轉錄或翻譯或特異性改變?nèi)祟惢蛐蛄衼淼乃挟a(chǎn)品，包括核酸（例如：質粒、體外轉錄的核糖核酸）、基因修飾的病毒或微生物（例如：病毒、細菌、真菌）、用于人類基因組特異性編輯的核酸酶（例如：CRISPR-Cas9、鋅指核酸酶）以及體外基因修飾的人類細胞。
由于倫理和監(jiān)管要求，處于臨床治療研究與臨床試驗階段的基因治療產(chǎn)品僅限用于體細胞。因而，基因治療過程中改變的遺傳物質不會遺傳給其后代。
用于治療人類疾病的基因治療產(chǎn)品作為生物制品進行監(jiān)管。1974 年，美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 成立了重組 DNA 咨詢委員會（RAC），負責審查和討論基因治療臨床試驗，為美國基因操作技術的風險規(guī)制立下了汗馬功勞。2018 年，NIH 調整了 RAC 的角色職能，調整成為新興生物技術相關的問題提供建議，并將RAC更名為創(chuàng)新與特別技術研究咨詢委員會（NExTRAC）【1】。
基因治療藥物的全球首個 IND 申請于 1988 年向 FDA 提交，研究了從晚期難治性黑色素瘤患者的腫瘤中獲得的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），在體外經(jīng)逆轉錄病毒介導的基因修飾后回輸給患者之后的情況。作為首款基因療法臨床試驗的第一步，第一個項目僅測試了基因成功轉移和相應細胞存活的可能性，而不是基因校正的治療潛力。此次臨床試驗實現(xiàn)了預期目標。自體細胞的體外基因轉導、基因修飾細胞的體外擴增以及臨床條件下對患者的給藥均被證明是可行的。注入的基因修飾后細胞存活下來，在血液中循環(huán)，并歸巢到目標腫瘤部位【2】。盡管如此，該產(chǎn)品后來未能證明其療效，該計劃最終被終止。然而，這些初步研究的執(zhí)行為隨后的基因治療臨床試驗開辟了道路。隨后幾年，細胞轉染和核酸遞送新技術不斷發(fā)展，導致更多產(chǎn)品進入臨床階段（圖 1）。1988 年至 1999 年間，向 FDA 提交的基因治療藥物 IND 申請的項目數(shù)量穩(wěn)步增加，隨后出現(xiàn)明顯下降，并在 2002 年達到最低點（見圖 1）。下降原因在于 1999 年受試者杰西·基辛格 (Jesse Gelsinger) 接受基因治療后不久死于肝功能衰竭的臨床副作用事件。他是一名 18 歲的基因治療藥物臨床試驗參與者，該臨床試驗的藥物是基于腺病毒載體的一款基因療法，該療法攜帶正常鳥氨酸轉氨甲酰酶 (OTC) 基因，用于治療 X 連鎖 OTC 基因缺陷【3】。
圖 1. 1988 年到 2019 年，向 FDA 提交 IND 申請的基因治療項目數(shù)量【4】
當然，縱觀此前的歷史，基因治療領域經(jīng)歷了許多失敗的產(chǎn)品：一些是因為缺乏療效，一些是因為嚴重的副作用。而 1999 年杰西·基辛格的臨床副作用致死是基因治療臨床研究中最悲慘的事件之一，這場悲劇對整個基因治療領域帶來了強烈沖擊。
為了應對這一事件，F(xiàn)DA 和其他從事基因治療工作的利益相關者采取了一系列措施，以確保所有基因治療 IND 申請方加強他們現(xiàn)有產(chǎn)品的質量以及臨床試驗監(jiān)督和監(jiān)測，例如：2000 年 3 月，F(xiàn)DA 向所有基因治療 IND 的申請方發(fā)出“基因治療函”，要求提交其年度報告，總結其產(chǎn)品開發(fā)的各個方面，包括產(chǎn)品質量、生產(chǎn)、動物實驗和臨床試驗等。此后，F(xiàn)DA 陸續(xù)發(fā)布了一系列與基因治療產(chǎn)品相關的指導文件。
基因治療領域花了十多年的時間才從中恢復過來，在此期間，全球臨床試驗數(shù)量及增長處于較低水平。盡管在 2003 年，腺病毒載體基因治療藥物今又生（Gendicine）在中國獲批上市，中國成為第一個批準基因治療藥物上市的國家。然而，鑒于基因治療藥物安全性問題，各監(jiān)管機構對基因臨床試驗的較為謹慎。
圖 2. 數(shù)據(jù)來源：GlobalData 數(shù)據(jù)庫
2012 年，UniQure 研發(fā)的 AAV 基因治療藥物 Glybera 被歐洲藥物管理局批準用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥，標志著基因治療的夢想“照進了現(xiàn)實”。在隨后的幾年里，臨床試驗啟動顯著增加，從 2013 年到 2018 年每年都在創(chuàng)紀錄的增加。基因治療臨床試驗啟動的最大增長出現(xiàn)在 2017-2018 年期間，因 2017 年 8 月，F(xiàn)DA 批準上市了美國第一個細胞基因治療藥物，即諾華的 Kymriah，Kymriah 是一款基于慢病毒載體體外基因治療藥物，是全球首款獲批上市的 CAR-T 基因療法，標志著以 CAR-T 為代表的細胞基因治療技術開始正式應用到癌癥治療，同年 12 月，F(xiàn)DA 批準了美國第一個體內(nèi)基因治療藥物 Luxturna。這顯然增強了人們對基因治療的信心。2019 年，F(xiàn)DA 批準了用于治療 SMA 的體內(nèi)基因治療藥物 Zolgensma，Zolgensma 在 2021 年的銷售額為 13.52 億美元【6】，2022 年前三季度 Zolgensma 的總營收 13.7 億美元【7】，這標志著基因治療在商業(yè)上的巨大成功。
2022 年至今，短短一年多時間里，先后獲批上市了十幾款基因治療藥物，F(xiàn)DA 曾在多個場合表示，他們預計到 2025 年，每年將批準 10 至 20 種細胞基因療法。
相較于非病毒載體，鑒于病毒載體相對高效的基因遞送效率，目前基因治療臨床上最常用的載體類型為病毒載體，全世界有數(shù)百項基于病毒載體的基因療法臨床試驗項目，其中大約一半使用 AAV 載體，去年新獲批上市的基因療法中，AAV 基因療法占比超過 40%。有調研報告顯示，AAV 基因治療臨床試驗在過去幾年處于高速增長狀態(tài)，1998 至 2007 年，公開進行的AAV基因治療臨床試驗只有 22 項，而在 2018 年至 2022 年 6 月的 4 年半間這一數(shù)量翻了數(shù)倍，臨床試驗達到 120 項（如下圖所示）。這些試驗中至少 22 項臨床試驗已進入臨床 3 期【8】；此外，截至目前，國內(nèi)AAV基因療法IND獲批已有二十多款，其中 3 款處于臨床 3 期階段【9】。這些預示著未來的幾年內(nèi)會越來越多的 AAV 基因治療藥物面世。
圖 3. 不同時期 AAV 基因治療臨床試驗注冊數(shù)量【8】
盡管基因療法在成為常規(guī)治療手段之前還有一段路要走，但越來越多基因療法的獲批上市、臨床試驗數(shù)量的急劇增長及眾多文件法規(guī)的支持，昭示著基因療法已走出“黑暗時期”，即將步入高速發(fā)展期。
參考資料來源：
【1】https://osp.od.nih.gov/events/novel-and-exceptional-technology-and-research-advisory-committee-2/
【2】Cournoyer, D , and C. T. Caskey . "Gene transfer into humans: a first step." New England Journal of Medicine 323.9(1990):601-3.
【3】 Wilson, James M. "Lessons learned from the gene therapy trial for ornithine transcarbamylase deficiency." Molecular Genetics & Metabolism 96.4(2009):151-157.
【4】https://www.cell.com/molecular-therapy-family/methods/fulltext/S2329-0501(20)30208-4?_
returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2329050120302084%3Fshowall%3Dtrue
【5】https://www.globaldata.com
【6】https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-delivers-mid-single-digit-sales-growth-margin-expansion-and-advancement-robust-pipeline-2021
【7】 https://www.novartis.com/investors/financial-data/product-sales
【8】 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.1001263/full
【9】 https://mp.weixin.qq.com/s/HEbbTHIKxwb8BGl0u7_MEw