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2023年，美國FDA共批準(zhǔn)了7款細(xì)胞和基因療法(CGT)，獲批數(shù)量創(chuàng)歷史新高。今年以來，F(xiàn)DA已經(jīng)為3款創(chuàng)新CGT開了綠燈，預(yù)計(jì)到今年年底，至少共有7款CGT產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。
今年首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的CGT療法是Vertex/CRISPR公司聯(lián)合開發(fā)的CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy, 這款藥物于今年1月獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于治療輸血依賴性β地中海貧血；今年2月，Iovance Biotherapeutics的Amtagvi獲FDA批準(zhǔn)，用于治療PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，這是全球首款獲批的TIL細(xì)胞療法，同時(shí)也是首個(gè)用于實(shí)體瘤的一次性細(xì)胞療法；上個(gè)月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Orchard公司的基因療法Lenmeldy，用于治療兒童異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(MLD)，這也是全球最昂貴的藥物，定價(jià)為425萬美元。
而在接下來的幾個(gè)月，根據(jù)各公司公布的PDUFA日期，F(xiàn)DA還將對(duì)另外5款CGT療法給出審批決定(有一款已于4月22日收到延遲批準(zhǔn)的CRL)。接下來，本文將對(duì)這5款CGT療法做一簡單介紹。
藥物名稱：Beqvez (fidanacogene elaparvovec)
公司：輝瑞
適應(yīng)癥：B型血友病
PDUFA日期：4月27日
Beqvez是Spark Therapeutics(已被羅氏收購)開發(fā)的一種針對(duì)凝血因子IX(FIX)的基因療法，含有生物工程腺相關(guān)病毒(AAV)衣殼(蛋白質(zhì)殼)和人FIX基因的高活性變體。2014年12月，輝瑞與Spark達(dá)成合作，以2.8億美元的總交易額獲得該產(chǎn)品的全球權(quán)益。
該款藥物的BLA主要是基于III期BENEGENE-2研究(n=45)的積極數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，患者接受單劑次Beqvez(5e11 vg/kg)治療12個(gè)月內(nèi)，年化出血率(ABR)相比標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療組(接受FIX類藥物作為預(yù)防替代治療)顯著降低(1.3 vs. 4.43，P<0.0001)，達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)并且也達(dá)到了優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)。
今年初，Beqvez在加拿大實(shí)現(xiàn)全球首批，用于治療成人B型血友病。
Beqvez獲得FDA的批準(zhǔn)后，將使輝瑞直接面臨與CSL Behring的競爭，后者的基因療法Hemgenix也通過單次靜脈輸注，已于2022年11月成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療B型血友病的基因療法。Beqvez的定價(jià)細(xì)節(jié)尚不清楚，但Hemgenix每劑的價(jià)格為350萬美元。
藥物名稱：prademagene zamikeracel (pz-cel)
公司：Abeona Therapeutics
適應(yīng)癥：隱性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(RDEB)
PDUFA日期：待定
Pz-cel是Abeona開發(fā)的自體COL7A1基因校正表皮片，目前正在開發(fā)用于治療RDEB，這是一種罕見的結(jié)締組織疾病，由COL7A1基因缺陷引起，導(dǎo)致患者無法產(chǎn)生VII型膠原蛋白。Pz-cel旨在將功能性、產(chǎn)生膠原蛋白的COL7A1基因整合到患者自身的皮膚細(xì)胞中，并通過使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體穩(wěn)定整合到分裂的靶細(xì)胞基因組中，實(shí)現(xiàn)長期基因表達(dá)。
該療法原定的PDUFA日期是今年5月25日，遺憾的是，Abeona于4月22日收到了FDA發(fā)出的完整回復(fù)函(CRL)。FDA指出，在批準(zhǔn)該項(xiàng)申請(qǐng)之前，有一些化學(xué)制造和控制(CMC)所需的附加信息要求必須得到滿意的解決。作為回應(yīng)，Abeona向FDA提交了計(jì)劃，并表示預(yù)計(jì)在2024年第三季度完成并提交CMC信息。
pz-cel獲得批準(zhǔn)后，將成為繼Krystal Biotech的Vyjuvek之后，又一款用于治療DEB的基因療法。
藥物名稱：Kresladi (marnetegragene autotemcel)
公司：Rocket Pharmaceuticals
適應(yīng)癥：白細(xì)胞黏附缺陷癥-I型(LAD-I)
PDUFA日期：6月30日
LAD-I是一種罕見的遺傳性免疫疾病，由編碼β2整合素成分CD18的ITGB2基因突變引起。CD18是一種能夠促進(jìn)白細(xì)胞黏附并使其從血管外滲以對(duì)抗感染的關(guān)鍵蛋白。LAD-I患者容易出現(xiàn)反復(fù)且致命的感染，如果不進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，兒童時(shí)期就會(huì)喪命。
Kresladi含有自體造血干細(xì)胞，這些干細(xì)胞已經(jīng)利用慢病毒載體進(jìn)行了基因改造，能夠使ITGB2基因正常表達(dá)。
此前，Kresladi治療LAD-I患者的全球性I/II期研究達(dá)到了所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，接受Kresladi治療12個(gè)月(以及整個(gè)隨訪期間)后，患者(12-24歲，9例)的總體生存率為100%。與治療前相比，患者嚴(yán)重感染發(fā)生率大幅下降，LAD-I相關(guān)皮膚損傷癥狀消退，傷口修復(fù)能力也有所恢復(fù)。此外，RP-L201耐受性良好。
雖然Rocket Pharmaceuticals最初預(yù)計(jì)FDA將于3月做出審批決定，不過同樣是由于CMC問題，F(xiàn)DA要求更多的審查時(shí)間，便將PDUFA日期延長了3個(gè)月。
對(duì)患者來說，Kresladi將會(huì)是治療方式上的顯著進(jìn)步，該款藥物提供了一種潛在替代骨髓移植的治療方案，骨髓移植不僅存在很大感染風(fēng)險(xiǎn)，并且很難獲得匹配的移植體。
藥物名稱：afami-cel
公司：Adaptimmune
適應(yīng)癥：晚期滑膜肉瘤
PDUFA日期：8月4日
軟組織肉瘤有50多種不同的類型，可根據(jù)出現(xiàn)在脂肪、肌肉、神經(jīng)、纖維組織、血管或深層皮膚組織中的腫瘤進(jìn)行分類。滑膜肉瘤約占所有軟組織肉瘤的5%至10%(美國每年約有13400例新增軟組織病例)。有1/3的滑膜肉瘤患者在30歲以下確診，轉(zhuǎn)移性疾病患者的5年生存率僅為20%。
Afami-cel是一種TCR-T細(xì)胞療法，靶向MAGE-A4，如若獲得批準(zhǔn)，將成為全球首款獲批的TCR-T細(xì)胞療法以及首款獲批的實(shí)體瘤T細(xì)胞療法。
代號(hào)為SPEARHEAD-1的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)支持了Afami-cel的BLA，該研究已達(dá)到主要療效終點(diǎn)，39%接受Afami-cel的患者有臨床反應(yīng)，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為12個(gè)月?；颊咧形豢偵嫫?mOS)約為17個(gè)月，而既往接受過二線或更多線治療的滑膜肉瘤患者的中位總生存期<12個(gè)月。此外，70%對(duì)Afami-cel有反應(yīng)的晚期滑膜肉瘤患者中能在治療后2年內(nèi)保持存活。
藥物名稱：obe-cel
公司：Autolus Therapeutics
適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/難治性成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)
PDUFA日期：11月16日
今年1月，F(xiàn)DA受理了Autolus Therapeutics的下一代CAR-T療法obe-cel的BLA，用于治療復(fù)發(fā)/難治性成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)，并將PDUFA的目標(biāo)日期設(shè)定為11月16日。
與當(dāng)前CD19 CAR-T細(xì)胞療法相比，obe-cel旨在克服其在臨床活性和安全性方面的局限性。obe-cel被設(shè)計(jì)具有快速的靶點(diǎn)解離率(target binding off-rate)，以最大限度減少工程化T細(xì)胞的過度激活，從而降低毒性，減少T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)持久性，并提高工程化T細(xì)胞對(duì)一系列目標(biāo)癌細(xì)胞的連續(xù)殺傷能力。
2022年12月，Autolus宣布代號(hào)為FELIX的II期試驗(yàn)取得成功，中期分析顯示，白血病患者的總緩解率為70%。CAR-T細(xì)胞濃度在輸注后的中位數(shù)166.5天后達(dá)到峰值并維持在外周血中的75%。該試驗(yàn)還顯示了積極的安全性結(jié)果。
2024年2月8日，BioNTech以2.5億美元的價(jià)格獲得了obe-cel的權(quán)益。Autolus預(yù)計(jì)，obe-cel的銷售峰值將超過3億美元。
Autolus可能面臨來自吉利德科學(xué)子公司Kite的競爭，后者CAR-T療法Tecartus在2021年獲得了FDA批準(zhǔn)。Tecartus是首個(gè)針對(duì)ALL的CAR-T療法，實(shí)現(xiàn)了65%的完全緩解率。
展望未來，更具潛力的細(xì)胞與基因療法正在不斷發(fā)展和多樣化，無論是從治療理念、全球推進(jìn)，以及國家層面的重視程度來看，細(xì)胞和基因治療無疑是一項(xiàng)有長期技術(shù)突破需求的領(lǐng)域，因而還需要進(jìn)一步的研究和實(shí)踐，以解決其中的挑戰(zhàn)和難題，確保細(xì)胞和基因療法的安全性和有效性。