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細(xì)胞和基因治療(CGT)領(lǐng)域前景廣闊，2024年全球CGT療法仍在大放異彩。據(jù)統(tǒng)計，2024年1-4月全球范圍內(nèi)共有5款CGT療法獲批上市，其中包括3款細(xì)胞療法，2款基因療法。
lovance：Amtagvi
2月17日，Iovance Biotherapeutics公司宣布，美國FDA加速批準(zhǔn)其腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)療法Amtagvi(lifileucel)上市，用于治療晚期黑色素瘤，定價51.5萬美元。根據(jù)新聞稿，lifileucel是全球首款獲批上市的TIL細(xì)胞療法。
Amtagvi 是一種腫瘤衍生的自體T細(xì)胞免疫療法。通過從患者體內(nèi)獲取腫瘤組織并且提取TIL，然后在體外使用IL-2細(xì)胞因子以刺激TIL的擴增。這一體外刺激手段不但增加了TIL的數(shù)量，還能激活TIL的抗腫瘤能力。然后這些TIL被注回患者體內(nèi)，更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。Lifileucel展現(xiàn)具臨床意義的抗腫瘤活性，患者的中位緩解持續(xù)時間(DOR)尚未達(dá)成(95% CI：8.3-尚未達(dá)成)。所有接受lifileucel單次注射的PD-1/PD-L1耐藥晚期黑色素瘤患者(n=153)在第4年的總緩解率為21.9%，中位總生存期為13.9個月(95% CI：10.6-17.8)。
Lifileucel在中位隨訪4年時的總生存期數(shù)據(jù)
Iovance Biotherapeutics是TIL細(xì)胞療法領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。除了LN-144和LN-145，lovance公司管線中的LN-145-S1(PD-1選擇性TIL療法)、LN-145-Gen 3(第三代TIL療法)也都已進(jìn)入到了2期或3期臨床試驗階段，涉及頭頸鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)等適應(yīng)癥。
科濟(jì)藥業(yè)：澤沃基奧侖賽注射液
3月1日，科濟(jì)藥業(yè)宣布，國家藥監(jiān)局(NMPA)已批準(zhǔn)其BCMA CAR-T產(chǎn)品賽愷澤®(澤沃基奧侖賽注射液)新藥上市申請(NDA)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，既往經(jīng)過至少3線治療后進(jìn)展(至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑)。該注射液是國內(nèi)第五款獲批的CAR-T療法，同時也是國內(nèi)第二款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品。
3月5日，科濟(jì)藥業(yè)披露該注射液(商品名：賽愷澤)的首發(fā)價格為115萬元，經(jīng)與合作方華東醫(yī)藥(000963.SZ)共同預(yù)估，該藥年終端銷售額的峰值預(yù)計可達(dá)10億元以上。
澤沃基奧侖賽是一種自體BCMA靶向CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，它是通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生的。慢病毒編碼的CAR包括全人源BCMA特異性單鏈可變片段(scFv)，人CD8α鉸鏈結(jié)構(gòu)域、CD8α跨膜結(jié)構(gòu)域、4-1 BB協(xié)同刺激結(jié)構(gòu)域以及CD3ζ激活結(jié)構(gòu)域。自研的新全人源scFv具有較高的結(jié)合親和力和穩(wěn)定性。
BMS：Breyanzi
3月14日，百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)宣布美國FDA已加速批準(zhǔn)Breyanzi (lisocabtagene maraleucel；liso-cel)。這是一種靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法，用于治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病(R/R CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)成人患者，這些患者之前至少接受過兩線治療，其中包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑。新聞稿指出，這款細(xì)胞療法是首款用于復(fù)發(fā)性或難治性CLL或SLL成人患者的CAR-T細(xì)胞療法。
Breyanzi定價41萬美元/針，是一種靶向CD19抗原的自體CAR-T細(xì)胞療法，具有明確的組成和4-1BB共刺激域。它于2021年2月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療接受過兩種或以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。這款療法的獨特之處在于CAR-T療法中CD8陽性和CD4陽性T細(xì)胞的比例得到控制，從而可以更好地控制細(xì)胞療法的毒副作用。4-1BB信號結(jié)構(gòu)域則增強了CAR-T細(xì)胞的擴增和持久性。
此次獲批基于的TRANSCEND CLL 004試驗是一項開放標(biāo)簽、單臂、多中心的臨床1/2期試驗。數(shù)據(jù)分析顯示試驗達(dá)成主要終點，20%接受Breyanzi治療的復(fù)發(fā)或難治性CLL或SLL患者患者達(dá)到完全緩解(CR)，安全性已確認(rèn)。
Orchard Therapeutics：Lenmeldy
3月18日，美國FDA批準(zhǔn)英國Orchard Therapeutics公司的基因療法Lenmeldy，用于治療異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(MLD)兒童患者。該藥定價425萬美元，折合人民幣約3060萬元，超過Hemgenix(350萬美元)躍升為有史以來最昂貴的藥物，再次刷新了“天價藥”紀(jì)錄。
MLD由芳基硫酸酯酶-a(ARSA)基因突變引起，導(dǎo)致硫酸鹽在大腦和身體其他區(qū)域，如肝臟、膽囊、腎臟、脾臟蓄積。隨著時間的推移，患者的神經(jīng)系統(tǒng)會受損，導(dǎo)致運動、行為和認(rèn)知退化，并出現(xiàn)嚴(yán)重痙攣和癲癇發(fā)作等現(xiàn)象?；颊邥饾u喪失活動、說話、吞咽、進(jìn)食等能力。
Lenmeldy使用慢病毒載體將編碼芳基硫酸酯酶-A的ARSA轉(zhuǎn)基因?qū)霃腗LD患者自身搜集來的CD34陽性造血干細(xì)胞中，以恢復(fù)芳基硫酸酯酶-A的表達(dá)，再將造血干細(xì)胞回輸患者體內(nèi)，達(dá)到一次性治療疾病的效果。
輝瑞：BEQVEZ
4月26日，Pfizer(輝瑞)宣布美國FDA已批準(zhǔn)其一種基于腺相關(guān)病毒(AAV)載體的基因療法BEQVEZ (fidanacogene elaparvovec-DZKT)上市，用于治療中度至重度血友病B且對AAV血清型Rh74的中和抗體檢測為陰性的成年(18歲及以上)患者。據(jù)悉，BEQVEZ的定價為350萬美元，與之前獲批上市的由UniQure公司開發(fā)的B型血友病基因療法Hemgenix價格一致。
此前，加拿大衛(wèi)生部已于2024年1月3日批準(zhǔn)Beqvez在加拿大上市。
BEQVEZ是一種體內(nèi)基因治療藥物，利用基因工程改造的AAV衣殼提高了將高活性人類FIX基因遞送到人體目標(biāo)組織器官的能力，Beqvez旨在使患者能夠自行產(chǎn)生足夠的FIX蛋白，從而無需定期接受FIX輸注，進(jìn)而改善患者的凝血功能。給藥方式為靜脈輸注，一次給藥長期甚至終生有效。
總結(jié)
CGT領(lǐng)域是天價藥頻繁出現(xiàn)的領(lǐng)域之一，今年Orchard Therapeutics的Lenmeldy和輝瑞的Beqvez獲批上市后，沖擊了最貴藥物排行榜單，分別占據(jù)第一位和并列第二位。
展望未來，更具潛力的細(xì)胞與基因療法正在不斷發(fā)展和多樣化，無論是從治療理念、全球推進(jìn)，以及國家層面的重視程度來看，CGT領(lǐng)域無疑是一項有長期技術(shù)突破需求的領(lǐng)域，因而還需要進(jìn)一步的研究和實踐，以解決其中的挑戰(zhàn)和難題，確保細(xì)胞和基因療法的安全性和有效性。
2024年還有7款CGT療法有望成功闖關(guān)獲批上市，包括：恒潤達(dá)生的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品潤達(dá)基奧侖賽注射液、Adaptimmune Therapeutics的工程化T細(xì)胞療法艾基奧侖賽、BioCardia的CardiAMP、輝瑞的新型研究性基因療法Fidanacogene elaparvovec、Rocket Pharmaceuticals的基因療法Kresladi、Autolus Therapeutics的CAR-T細(xì)胞療法Obecabtagene autoleucel、Abeona Therapeutics的在研自體細(xì)胞療法Prademagene zamikeracel (pz-cel）。