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隨著人口老齡化的影響，骨骼疾病在社會上普遍存在，包括急性和慢性疾病。它們可以影響肌肉骨骼系統(tǒng)的任何部分，即骨骼、肌肉、軟骨、肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)和神經(jīng)等。其發(fā)病率和對公眾健康的影響都逐年上升，一些嚴(yán)重的癥狀例如長期疼痛和行動受限，損害了骨骼疾病患者的福利和生活質(zhì)量。
骨骼
骨骼是人體的重要組成部分，它由骨頭、軟骨、韌帶和肌腱組成。骨骼支撐我們的身體，保護(hù)大腦、心臟等重要的內(nèi)臟器官，和關(guān)節(jié)、肌肉一起實(shí)現(xiàn)身體的運(yùn)動功能。骨骼還是造血器官和身體的礦鹽貯備庫，具有重要的內(nèi)分泌功能，還會參與機(jī)體的能量代謝，保持骨骼健康對于維護(hù)生命周期的健康至關(guān)重要。
骨骼疾病的典型特征是疼痛(通常是持續(xù)疼痛)以及行動能力、靈巧性和總體功能受限、工作能力降低。包括以下疾?。?/span>
1. 關(guān)節(jié)問題，如骨關(guān)節(jié)炎(關(guān)節(jié)退行性疾病)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要病理基礎(chǔ)的自身免疫病，致殘率高)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎(以累及脊柱和/或外周關(guān)節(jié)為主的銀屑病相關(guān)的慢性進(jìn)展性炎性關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)(由于尿酸代謝紊亂導(dǎo)致的晶體沉積在關(guān)節(jié)和軟組織中，引起急性炎癥性關(guān)節(jié)病)、強(qiáng)直性脊柱炎(慢性炎癥性關(guān)節(jié)病，主要影響脊柱和骶髂關(guān)節(jié)，可能導(dǎo)致脊柱彎曲和僵硬)；
2. 骨骼問題，如骨質(zhì)疏松癥(代謝性骨病，骨密度降低和骨骼微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨骼變得脆弱，容易發(fā)生骨折)、骨質(zhì)減少癥、脆性骨折、創(chuàng)傷性骨折；
3. 肌肉問題，如肌肉減少癥；
4. 脊椎問題，如背部和頸部疼痛；
5. 身體多個(gè)部位或系統(tǒng)的問題，如肌肉骨骼局部和廣泛的疼痛和炎性疾病(結(jié)締組織疾病和血管炎等)，例如全身紅斑狼瘡。
骨骼疾病可能由多種因素引起，包括遺傳、年齡、性別、體重、營養(yǎng)不良、缺乏運(yùn)動、吸煙和飲酒等。
干細(xì)胞有效治療肌骨骼疾病
目前的治療方法往往局限于癥狀管理或用惰性物質(zhì)臨時(shí)替代，而不是針對預(yù)防和治療。骨骼疾病的治療迫切需要替代性的生物學(xué)方法。而干細(xì)胞技術(shù)的迅速出現(xiàn)，為骨骼疾病的治療提供了新的方案，目前已經(jīng)進(jìn)行了一些臨床前和臨床研究，有可能利用再生療法來幫助這些疾病，以努力提供更有效的治療選擇。
1. 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)治療骨骼疾病
MSC幾乎存在于所有組織中，因其不表達(dá)或低表達(dá)組織相容性復(fù)合物和免疫刺激分子，而不被機(jī)體免疫系統(tǒng)識別，具有較低的免疫源性，是細(xì)胞治療和組織工程以及其他相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的“明星”，目前對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(ASC)和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC)的研究較為深入。
1) 骨再生
MSC具有較好的成骨細(xì)胞分化能力，骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)能夠促進(jìn)MSC分化為成骨細(xì)胞，且因其強(qiáng)大的旁分泌功能，可分泌大量因子如胰島素樣生長因子(IGF)-1、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等，有效促進(jìn)血管生成和骨再生。
近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，BMSC結(jié)合有機(jī)材料(如牛的松質(zhì)骨、膠原蛋白海綿、聚乳酸及同種異體骨移植)和無機(jī)材料(如羥基磷灰石)等支架材料使用，可顯著促進(jìn)小鼠臨界性顱頜面骨缺損的愈合，并在大鼠和兔子的臨界性股骨缺損中發(fā)揮重要作用，還可誘導(dǎo)兔子體內(nèi)的脊柱融合。有試驗(yàn)證明，BMSC的局部植入可以促進(jìn)人外側(cè)脊柱融合，以及修復(fù)長骨缺損。ASC也可在動物模型中用于臨界性顱骨缺損的修復(fù)，還可與多種支架(如Ⅰ型膠原基質(zhì)、珊瑚支架、膠原-陶瓷復(fù)合支架等)合用來介導(dǎo)骨修復(fù)。綜上，MSC在骨折和骨再生等再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域顯示出巨大的潛力，為臨床上治療骨缺損提供新的策略。
MSC可以促進(jìn)骨再生
2) 軟骨修復(fù)
軟骨損傷后機(jī)體自我修復(fù)能力有限，軟骨缺損修復(fù)是整形外科醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)之一。植入工程軟骨可以提高手術(shù)成功率，加速損傷修復(fù)，MSC的成軟骨特性，可為工程軟骨提供充足的細(xì)胞來源，為修復(fù)軟骨損傷提供了新方向。
1994年，首次將MSC應(yīng)用于人的軟骨修復(fù)，研究者將MSC接種到膠原凝膠中，用以治療兔股骨中的軟骨全厚度缺損，與對照組相比，MSC混合膠原治療組對兔的軟骨組織恢復(fù)更有益。近幾年，越來越多的動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明，新型生物活性三維支架(水凝膠和纖維支架)經(jīng)過多重改良后與MSC聯(lián)用，可在軟骨損傷中表現(xiàn)出優(yōu)良的治療效果。
3) 其他結(jié)締組織的再生
MSC可介導(dǎo)其他結(jié)締組織的再生，包括半月板、肌腱和韌帶以及椎間盤。盡管目前的研究認(rèn)為MSC不能修復(fù)肌腱損傷，僅能延緩疾病進(jìn)展，但MSC在半月板再生中的積極作用受到越來越多的關(guān)注。此外，MSC移植治療腰椎間盤退變的臨床試驗(yàn)結(jié)果也表明，MSC移植療法具有比常規(guī)治療更好的預(yù)后效果。另有臨床研究表明經(jīng)皮注射自體骨髓濃縮細(xì)胞，能夠長期緩解退行性椎間盤患者腰椎間盤源性的疼痛。由此可見，MSC移植在促進(jìn)結(jié)締組織再生中也發(fā)揮重要作用。
2. 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)治療骨骼疾病
iPSC技術(shù)在治療骨骼疾病方面的應(yīng)用還處于研究和開發(fā)階段，目前并沒有廣泛的臨床應(yīng)用。iPSC技術(shù)主要通過將成體細(xì)胞重新編程為多能干細(xì)胞，這些細(xì)胞具有分化為多種細(xì)胞類型的能力，包括骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，因此在理論上可以用于治療骨骼疾病。
盡管iPSC技術(shù)在治療骨骼疾病方面的應(yīng)用前景廣闊，但目前還面臨一些挑戰(zhàn)，包括如何確保iPSC分化細(xì)胞的安全性、有效性以及如何規(guī)模化生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定的細(xì)胞產(chǎn)品等。此外，免疫配型問題也是iPSC治療需要解決的關(guān)鍵問題之一。
總的來說，iPSC技術(shù)為治療骨骼疾病提供了新的思路和可能性，但要實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，還需要更多的研究來克服技術(shù)和應(yīng)用上的障礙。隨著iPSC技術(shù)的不斷發(fā)展和成熟，未來在骨骼疾病的治療上有望取得突破。
3. 治療骨骼疾病的干細(xì)胞藥物
目前全球范圍內(nèi)獲批的干細(xì)胞產(chǎn)品主要集中在日本、韓國、美國、歐盟等地。以下是一些已上市的治療骨骼疾病的干細(xì)胞藥物的信息：
1) Chondrocelect：2009年10月，歐洲藥品管理局(EMA)審批上市了來自比利時(shí)TiGenix公司的用于修復(fù)膝蓋的軟骨損傷的體細(xì)胞治療產(chǎn)品。該產(chǎn)品是一種自體軟骨細(xì)胞植入手術(shù)，叫做軟骨細(xì)胞植入(CCI——一種治療軟骨缺損的外科手術(shù))，并結(jié)合了清創(chuàng)術(shù)(準(zhǔn)備缺陷床)、物理密封(放置生物膜，最好是膠原膜)和康復(fù)。
2) Cartistem：2012年1月，韓國食品藥品監(jiān)督管理局(KFDA)批準(zhǔn)了用于治療退行性關(guān)節(jié)炎和膝蓋軟骨損傷的干細(xì)胞產(chǎn)品，中文名可特立，由韓國Medipost公司開發(fā)，主要成分是UC-MSC。
3) Maci：2016年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)Maci(在豬膠原蛋白膜上培養(yǎng)的自身軟骨細(xì)胞)用于臨床治療成人膝關(guān)節(jié)軟骨損傷。該產(chǎn)品是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的運(yùn)用組織工程學(xué)在支架上培養(yǎng)細(xì)胞的產(chǎn)品，利用了患者自身膝蓋的健康軟骨組織。
4) StemOne：這是印度藥物管制總局批準(zhǔn)的膝關(guān)節(jié)炎同種異體細(xì)胞療法，由Stempeutics公司研發(fā)，該療法可以避免或延遲急性膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者的全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)。
目前，中國大陸尚無一款干細(xì)胞產(chǎn)品上市，但已有多項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞藥物臨床試驗(yàn)獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)默示許可，涉及骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等病種。隨著臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加，預(yù)計(jì)未來會有更多干細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市。
我國11款針對膝骨關(guān)節(jié)炎的干細(xì)胞新藥通過IND
小結(jié)
干細(xì)胞療法通過分化為軟骨細(xì)胞、旁分泌作用、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制，展現(xiàn)出了促進(jìn)組織修復(fù)和緩解疼痛的潛力，隨著技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，干細(xì)胞療法將為治療各種骨骼疾病提供革命性的解決方案。
此外，政策的支持和資本的投入將進(jìn)一步推動干細(xì)胞技術(shù)的研發(fā)和臨床應(yīng)用，使通用化、精準(zhǔn)化的干細(xì)胞治療方案成為可能，相信它將為患者帶來更加安全、有效的治療選擇，改善他們的生活質(zhì)量！