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根據(jù)搜狐網(wǎng)的報(bào)道，央視《走近科學(xué)》欄目曾報(bào)道過(guò)一位患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎11年的秦女士，在通過(guò)各種方法治療無(wú)果后，抱著試試看的心態(tài)，嘗試了干細(xì)胞療法，沒(méi)想到癥狀得到了明顯改善，而且在干細(xì)胞療法結(jié)束兩年后，擺脫了長(zhǎng)期服用激素類藥物的束縛，如愿當(dāng)上了媽媽。
在我國(guó)，約有1.22億患者飽受各種關(guān)節(jié)炎的痛苦，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。而這其中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)可不是普通的關(guān)節(jié)炎性病變，它是一種慢性全身性自身免疫性疾病，疾病早期主要影響滑膜關(guān)節(jié)，但最終會(huì)擴(kuò)散到肺部、血管和身體其他部位。
央視報(bào)道，關(guān)節(jié)炎已不僅是“老年病”，發(fā)病日趨年輕化
直到如今，我國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎未達(dá)到臨床緩解的病人仍超80%，可見(jiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治愈難度，給臨床帶來(lái)了極大挑戰(zhàn)，臨床急需新的治療方案來(lái)緩解疾病進(jìn)展。
作為自免病的一種，近年來(lái)大量的研究證實(shí)了干細(xì)胞在移植物抗宿主病(GVHD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自免病中均安全有效。干細(xì)胞具有分化為骨和軟骨的能力，可修復(fù)受損組織，同時(shí)具備免疫調(diào)節(jié)作用，抑制促炎因子，減輕炎性反應(yīng)，在對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一些研究中也展現(xiàn)出了良好效果，有望成為干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新方法。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)：臨床醫(yī)學(xué)的一大難題
RA是一種常見(jiàn)的慢性、自身免疫性疾病，其主要特征是滑膜炎癥、進(jìn)行性關(guān)節(jié)和骨質(zhì)破壞，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛、晨僵、關(guān)節(jié)骨質(zhì)受損、關(guān)節(jié)畸形等表現(xiàn)。如不及時(shí)進(jìn)行有效治療，病變后期甚至有致殘的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)對(duì)患者的工作、生活造成較大的影響。
它常發(fā)生于指、腕處，除了疼痛，長(zhǎng)期的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎如不及時(shí)控制病情甚至?xí)?dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失、關(guān)節(jié)畸形，還可侵犯皮膚、眼睛、肺、心臟、腎臟、唾液腺、神經(jīng)組織、骨髓血管等組織器官，對(duì)身體健康造成極大威脅，危害生命。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者X光片下可見(jiàn)畸形的關(guān)節(jié)病變
40到60歲女性更是最大受害者，臨床發(fā)病率約是男性的3倍！RA雖不致命，但長(zhǎng)期遭受病痛的折磨嚴(yán)重影響患者身體健康和生活質(zhì)量。以下是常見(jiàn)的主要危害：
1、影響關(guān)節(jié)功能：急性期患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、晨僵，影響日常生活。病程日久，尤其未接受正規(guī)治療的患者，關(guān)節(jié)出現(xiàn)破壞、畸形、固定，導(dǎo)致患者殘疾，失去自理能力，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。
2、系統(tǒng)損害：RA并發(fā)心、肺、眼、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等損害時(shí)，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，使病情復(fù)雜化，增加醫(yī)療費(fèi)用。
3、增加感染發(fā)生率：RA患者常需使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等，這些藥物使用后患者可出現(xiàn)免疫力下降，容易繼發(fā)各類感染，影響生活質(zhì)量。
4、增加死亡率：研究顯示，RA患者的預(yù)期壽命中位數(shù)低于對(duì)照人群。感染、腎病、呼吸衰竭是導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者死亡率上升的主要原因。
RA的發(fā)生可能與遺傳、性激素、環(huán)境因素和免疫紊亂等因素有關(guān)。該病是一種Th17驅(qū)動(dòng)的疾病，Th17/Treg失衡是RA的關(guān)鍵因素。同時(shí)，RA中M1/M2巨噬細(xì)胞比率大于1，與較高的紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和更多的破骨細(xì)胞相關(guān)，而破骨細(xì)胞在骨吸收和關(guān)節(jié)破壞中，發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
滑膜炎是RA最早的、最主要的病變，當(dāng)炎癥反復(fù)作用轉(zhuǎn)為慢性時(shí)，關(guān)節(jié)軟骨與滑膜接觸部位開(kāi)始發(fā)生小灶狀壞死，滑膜內(nèi)肉芽組織形成血管翳伸展到軟骨表面，晚期關(guān)節(jié)面有肉芽組織和纖維組織粘連，形成纖維性關(guān)節(jié)強(qiáng)直，后經(jīng)骨化發(fā)展成骨性強(qiáng)直。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎體檢中常見(jiàn)異常指標(biāo)
目前，RA的治療還沒(méi)有特別好的方案，即使采取常規(guī)藥物治療，也只是階段性或一定程度的緩解癥狀，防止關(guān)節(jié)進(jìn)一步破壞，維持關(guān)節(jié)功能，而這些藥物主要依賴于非甾體抗炎藥(NSAID)、糖皮質(zhì)激素和改良型抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)，長(zhǎng)期使用難免會(huì)帶來(lái)不同程度的不良反應(yīng)，包括感染、骨髓抑制、肝腎功能損害等。
治療RA的藥物都會(huì)有不同程度的副作用
除了藥物治療，雖然一些生物制劑也取得不錯(cuò)的療效，但仍約有30%的患者在試驗(yàn)中對(duì)治療沒(méi)有滿意的反應(yīng)，即使達(dá)到臨床緩解，軟骨和骨損傷也繼續(xù)進(jìn)展，臨床亟需新的替代療法來(lái)緩解疾病進(jìn)展。
干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的相關(guān)研究進(jìn)展
對(duì)于RA，或許可以通過(guò)永久免疫耐受來(lái)誘導(dǎo)炎癥緩解，從而達(dá)到防止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)持續(xù)惡化，并修復(fù)現(xiàn)有損傷的作用。干細(xì)胞組織工程的發(fā)展正在為這個(gè)挑戰(zhàn)性的課題帶來(lái)新機(jī)遇。
1、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)治療RA
MSCs能夠抑制T細(xì)胞增殖、上調(diào)Treg細(xì)胞比例、抑制B細(xì)胞功能和減少B細(xì)胞數(shù)量、影響樹(shù)突狀細(xì)胞成熟、誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生、抑制M1型巨噬細(xì)胞活化等，進(jìn)而改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀。
這也在大量的臨床研究中得到了有效證實(shí)，干細(xì)胞可調(diào)節(jié)免疫功能、促進(jìn)機(jī)體修復(fù)，有效抑制病情的發(fā)展，從而為干預(yù)RA帶來(lái)了新希望。
MSCs的作用機(jī)制示意圖
1) 臨床研究案例：
a. 韓國(guó)首爾市政府首爾國(guó)立大學(xué)Boramae醫(yī)療中心的Kichul Shin研究者使用臍帶血來(lái)源的MSCs對(duì)RA患者進(jìn)行了治療，在單次輸注及輸注臍帶血MSCs后四周內(nèi)，均沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重不良和劑量限制性毒性。
根據(jù)首個(gè)面向RA患者1a期臨床研究評(píng)估了單次靜脈輸注臍帶血MSCs的安全性和耐受性，反映了臍帶血MSCs治療RA具有一定有效性，靜脈輸注臍帶血MSCs可能會(huì)為RA患者一種治療方案的選擇。
靜脈輸注臍血源性MSCs治療RA Ia期臨床試驗(yàn)
b. 陸軍軍醫(yī)大學(xué)/第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院收治用改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs) 治療無(wú)效的難治性RA住院患者4例，給予患者臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注1次，細(xì)胞數(shù)為1×10?個(gè)/kg。輸注治療后3名患者關(guān)節(jié)腫脹壓痛數(shù)、血沉及DAS28(4)明顯改善。所有患者均未發(fā)生過(guò)敏、排斥及其他嚴(yán)重不良反應(yīng), 血常規(guī)肝腎功無(wú)異常變化。
注：DAS是由歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)提出的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，最初為DAS44，即檢查44個(gè)指定關(guān)節(jié)。DAS44包括4項(xiàng)核心指標(biāo)：關(guān)節(jié)指數(shù)(RAI)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)、急性期反應(yīng)物水平(ESR或CRP)、100mm疼痛視覺(jué)模擬標(biāo)尺(VAS100mm)。隨后在使用DAS44評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)檢查時(shí)間較長(zhǎng)，且發(fā)現(xiàn)計(jì)算指定的28個(gè)關(guān)節(jié)的腫脹數(shù)和壓痛數(shù)與DAS44同樣有效和可靠，于是提出了簡(jiǎn)化的DAS28評(píng)分法。以下是DAS28計(jì)算公式及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：
結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療RA安全性良好，能在一定程度上改善部分難治性RA患者的病情。
c. 解放軍323醫(yī)院王黎明教授在《Drug Design, Development and Therapy》發(fā)表干細(xì)胞治療RA的文章，研究招募了64名年齡在18-64歲的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。
治療中，患者在輸注100mL生理鹽水后立即靜脈注射40mL UC-MSC(臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞)懸浮液產(chǎn)品(2×10?個(gè)細(xì)胞/20mL)，所有患者均維持小劑量DMARDs(改善病情類抗風(fēng)濕藥物)的個(gè)體化長(zhǎng)期應(yīng)用。
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療RA患者的療效和安全性：一項(xiàng)前瞻性I/II期研究
結(jié)果UC-MSC細(xì)胞治療1年和3年后，血常規(guī)、肝腎功能及免疫球蛋白檢查均無(wú)異常，均在正常范圍內(nèi)。
一名68歲男性，1998年被診斷患有RA。2010年，他首次入院治療。(A)表明他的手無(wú)法保持伸直。(B)治療后3年，已停止使用抗風(fēng)濕藥5年，雙手伸展自如，關(guān)節(jié)周圍的風(fēng)濕結(jié)節(jié)逐漸變軟、消退。
本研究結(jié)果說(shuō)明了UC-MSC細(xì)胞聯(lián)合DMARDs 治療RA是一種安全、有效、可行的治療方法。
2、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)治療RA
iPSCs是一種具有多能性的干細(xì)胞，它們可以通過(guò)將成體細(xì)胞重編程而得到，避開(kāi)了使用胚胎干細(xì)胞所面臨的倫理問(wèn)題。在RA的治療研究中，iPSCs因其獨(dú)特的性質(zhì)而備受關(guān)注。以下是一些關(guān)于iPSCs治療RA的要點(diǎn)：
1) 多能性與自我更新：iPSCs具有分化成多種細(xì)胞類型的能力，包括軟骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞，這為RA中的組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)提供了可能。
2) 免疫調(diào)節(jié)：iPSC誘導(dǎo)分化的i-MSCs具備免疫調(diào)節(jié)能力，能夠通過(guò)分泌抗炎細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，這可能有助于緩解RA中的炎癥。
3) 組織工程與再生：iPSCs在體外可以分化成軟骨細(xì)胞，這些細(xì)胞可以用于修復(fù)RA患者受損的關(guān)節(jié)軟骨。
4) 疾病模型構(gòu)建：iPSCs技術(shù)可以用來(lái)構(gòu)建RA的疾病模型，這對(duì)于研究疾病的發(fā)病機(jī)制和測(cè)試新藥物具有重要意義。
5) 基因工程應(yīng)用：最新的研究進(jìn)展包括利用基因工程細(xì)胞膜仿生技術(shù)合成的mRNA納米藥物，這種材料具有抗TNF-α和表達(dá)PTEN蛋白的作用，為RA的聯(lián)合治療提供了新策略。
雖然iPSCs在RA治療中展現(xiàn)出巨大的潛力，但目前仍沒(méi)有直接提及iPSCs治療RA的案例，還需進(jìn)一步的研究來(lái)充分實(shí)現(xiàn)其臨床應(yīng)用的潛力。
3、企業(yè)研究進(jìn)展：
2020年4月10日，北京貝來(lái)生物科技有限公司的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液新藥正式獲批臨床，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品。
小結(jié)
綜上所述，干細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療上展現(xiàn)出了良好的安全有效性，能夠有效緩解疾病疼痛程度，改善骨關(guān)節(jié)炎癥繼續(xù)惡化程度，相信隨著科學(xué)家們對(duì)干細(xì)胞技術(shù)的不斷深入研究，干細(xì)胞終將突破種種難關(guān)，克服類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕骨科疾病，為更多患者帶來(lái)新的治療選擇，減輕患者病痛折磨。