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數(shù)據(jù)顯示，中國現(xiàn)有心衰患者約890萬名，近半的患者在心衰診斷后5年內(nèi)死亡，其5年生存率比大部分惡性腫瘤還低。過去，心衰無法根治，醫(yī)學(xué)手段只能延緩病情發(fā)展。近年，隨著科技進(jìn)步，心衰患者迎來了新的治療手段。
2020年5月，《Nature》雜志報(bào)道，兩位終末期心衰患者在中國接受了基于重編程干細(xì)胞的心衰治療，并在一年后康復(fù)出院。據(jù)悉，患者于2019年5月注射了從iPSC分化得到的心肌細(xì)胞，這是已知的全球首個(gè)用于治療受損心臟的iPSC技術(shù)的臨床應(yīng)用。iPSC（induced pluripotent stem cells），即誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，是指通過人工對(duì)體細(xì)胞進(jìn)行重編程，逆分化培養(yǎng)出的一類多能干細(xì)胞。iPSC具有多向分化和強(qiáng)大自我復(fù)制潛能，在一定條件下可以分化成多種功能細(xì)胞，且可以在體外培養(yǎng)獲得數(shù)百萬甚至數(shù)十億的臨床相關(guān)表型細(xì)胞。
科研人員通過獲取體細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞等）進(jìn)行體外重編程誘導(dǎo)成iPSC，再衍生分化為目標(biāo)細(xì)胞（如心肌細(xì)胞等），進(jìn)而移植到患者體內(nèi)，達(dá)到修復(fù)組織和增強(qiáng)免疫的效果。2006年，日本京都大學(xué)山中伸彌教授利用病毒載體將四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）的組合轉(zhuǎn)入小鼠皮膚細(xì)胞中，成功誘導(dǎo)出iPSC。因此，山中伸彌在6年后獲得了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。而后，大規(guī)模關(guān)于iPSC的研究在全球范圍內(nèi)全面展開。
目前，iPSC在疾病的臨床治療上已有多種應(yīng)用嘗試，適應(yīng)癥包括心衰、腦卒中、膝骨關(guān)節(jié)炎、帕金森、白血病等。2022年4月,中國首次批準(zhǔn)了一項(xiàng)iPSC來源的細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。此外，iPSC還可用于藥企端的藥物篩選CRO（研發(fā)外包）服務(wù)、科研端的建立疾病模型等。
細(xì)胞治療時(shí)代，iPSC或成最優(yōu)解
2015年，著名癌癥醫(yī)生、作家悉達(dá)多•穆克吉在《忘記藥丸吧，細(xì)胞療法即將到來》的演講中提到，藥物治療曾給人類歷史帶來一場巨大變革，讓肺炎、梅毒、肺結(jié)核等疾病得以治愈。藥物治療的模型是——“疾病，藥物，靶點(diǎn)”。例如，感染了肺炎，可以服用青霉素，殺死微生物。然而，藥物治療疾病的模型并不總是奏效。自然界提供了另一視角去看待疾病：細(xì)胞結(jié)合成器官，器官聚合成生命，最終構(gòu)造了豐富的生態(tài)系統(tǒng)。穆克吉認(rèn)為，對(duì)于大量非感染導(dǎo)致的疾病，包括糖尿病、高血壓、心臟病等慢性退行性疾病，相比“殺死某些東西”，人們要做的或許是“培養(yǎng)一些東西”，即細(xì)胞。細(xì)胞治療的模型是：“細(xì)胞、組織、環(huán)境”。細(xì)胞治療將成為未來疾病治療的重要方式之一，其具有獨(dú)特作用機(jī)制，主要優(yōu)勢在于：療效顯著持久、個(gè)性化治療、以及可治療傳統(tǒng)藥物治療方式中無藥可醫(yī)的疾病。一般認(rèn)為，細(xì)胞治療包括免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療、以及其他細(xì)胞治療。
在細(xì)胞家族中，干細(xì)胞是建設(shè)與修復(fù)者，免疫細(xì)胞是防衛(wèi)軍，它們?yōu)榇蛟斐鲆粋€(gè)健康人體的目標(biāo)而相互協(xié)同。當(dāng)人體還在成長時(shí)，干細(xì)胞通過源源不斷的分裂和分化出新的細(xì)胞，增加細(xì)胞的種類和數(shù)量；當(dāng)成年后身體不再成長，干細(xì)胞又能及時(shí)替換和更新衰老或受損的細(xì)胞；而當(dāng)有外敵（如細(xì)菌和病毒）入侵，或內(nèi)部出現(xiàn)叛變分子（如正常細(xì)胞突變?yōu)榘┘?xì)胞），免疫細(xì)胞就會(huì)將其快速識(shí)別并清除。就干細(xì)胞而言，其按來源可分為胚胎干細(xì)胞、圍產(chǎn)期干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。
l 胚胎干細(xì)胞是從胚胎中分離的干細(xì)胞；
l 圍產(chǎn)期干細(xì)胞是從胎兒出生時(shí)附屬的臍帶血、臍帶、胎盤等組織中提取的干細(xì)胞；
l 成體干細(xì)胞是從成人身體組織中提取的干細(xì)胞，如骨髓、脂肪、神經(jīng)、皮膚等。
用某科學(xué)家的話來說，“成體干細(xì)胞好比大樹的樹干，胚胎干細(xì)胞相當(dāng)于大樹的樹根。胚胎干細(xì)胞不但保持無限的自我更新的特性，同時(shí)可分化為體內(nèi)的各種組織細(xì)胞類型，被認(rèn)為是最具臨床應(yīng)用價(jià)值的‘萬用細(xì)胞’”。不過，由于胚胎干細(xì)胞需要從胚胎中提取，在臨床應(yīng)用時(shí)有倫理風(fēng)險(xiǎn)。而iPSC具有類似胚胎干細(xì)胞的分化潛能，且可用成年人體細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，解決了再生醫(yī)學(xué)長久以來面臨的倫理學(xué)問題和異體移植所產(chǎn)生的排異反應(yīng)，來源便捷，兼具通用型和個(gè)性化治療產(chǎn)品能力，具有更廣闊的應(yīng)用前景。
iPSC亦可分化為免疫細(xì)胞。目前，人類iPSC來源的CAR（嵌合抗原受體）-T、CAR-NK、CAR-M等細(xì)胞療法已問世，并開始逐漸向臨床轉(zhuǎn)化。一個(gè)里程碑事件是，2020年10月，日本千葉大學(xué)和理化學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)宣布，已成功地完成了世界首例將基于iPSC分化的NKT細(xì)胞移植至癌癥患者體內(nèi)的移植手術(shù)。這也是日本首次嘗試?yán)胕PSC治療腫瘤。目前進(jìn)入臨床上應(yīng)用的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，基本以患者自體免疫細(xì)胞為原材料。自體來源的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品高度個(gè)體化，生產(chǎn)規(guī)模有限，質(zhì)量控制難度較大，制備周期長，病情進(jìn)展迅速的患者無法從中受益。而通過iPSC技術(shù)，可制備異體來源的“現(xiàn)貨型”免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，逆轉(zhuǎn)機(jī)體損傷或疾病。iPSC還可用來培養(yǎng)類器官。
iPSC可與CRISPR等基因編輯技術(shù)結(jié)合，在許多類型細(xì)胞中精確、定向地進(jìn)行基因敲除或敲入，包括單堿基改變，糾正干細(xì)胞基因組內(nèi)的基因差誤，為個(gè)性化醫(yī)療增添新的途徑。iPSC作為一種新興技術(shù)，把免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療、甚至類器官培養(yǎng)和基因編輯等技術(shù)都“串”了起來，顯示出巨大的應(yīng)用潛力。就目前來說，iPSC可能是最優(yōu)的細(xì)胞治療方案。
理論上，任何類型的體細(xì)胞都容易被重編程，但iPSC基本由易于獲取的細(xì)胞（如來自皮膚或血液的細(xì)胞）制備。以經(jīng)典四因子法為例，制備iPSC主要涉及四大步驟：體細(xì)胞的分離與培養(yǎng)→介導(dǎo)載體的構(gòu)建→誘導(dǎo)因子的導(dǎo)入及細(xì)胞培養(yǎng)→iPSC的篩選及鑒定。
目前，多個(gè)國家及地區(qū)已建立了iPSC超級(jí)供體庫，中國也在2018年制備完成首例由“超級(jí)供體”誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞株。和美國類似，中國的人群HLA復(fù)雜，其超級(jí)供體大約只能覆蓋50%的中國人群，因而需要建立個(gè)人iPSC庫，作為未來可用儲(chǔ)備。