EN
《黑神話：悟空》猶如一顆石子投入平靜的湖面，激起了波瀾壯闊的漣漪。這場視覺盛宴不僅讓無數(shù)玩家的童年記憶復(fù)蘇，更以“七十二變”這一經(jīng)典元素為核心，構(gòu)建了一個(gè)前所未有的游戲體驗(yàn)框架。
央視CCTV一套在一檔科技節(jié)目中，邀請了中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院動物研究所所長科普干細(xì)胞常識，周琪院士講述：干細(xì)胞就好比“孫悟空”，可以變成無數(shù)個(gè)自己，還可以變成其他細(xì)胞，是所有細(xì)胞的源泉。
人體有200多種細(xì)胞，其中有傳遞信息的神經(jīng)細(xì)胞，有攜帶氧氣的血液細(xì)胞，有起到保護(hù)作用的皮膚細(xì)胞；而還有一類細(xì)胞，是所有這些細(xì)胞的源泉，那就是干細(xì)胞。
我們身體里的有些細(xì)胞如同有孫悟空那樣的本事，不僅能使用“分身術(shù)”來復(fù)制自己，還能“變身”，變成別的細(xì)胞。這種“孫悟空細(xì)胞”就是“干細(xì)胞”。“干細(xì)胞”里面的“干”，不是“干燥”的“干”，而是“樹干”的“干”，意思是它們可以像樹干分支一樣，在增殖中不斷地向不同的方向變化，最后形成各式各樣的細(xì)胞。
與“干細(xì)胞”相反，我們身體里面的絕大多數(shù)細(xì)胞，比如神經(jīng)細(xì)胞，肌肉細(xì)胞，皮膚的上皮細(xì)胞，小腸的絨毛細(xì)胞，都沒有“變身”的本事。它們只能“老老實(shí)實(shí)”地做自己“分內(nèi)工作”，不能去“多管閑事”，即變化自己去做別的細(xì)胞的事。這些細(xì)胞叫做“已分化細(xì)胞”，也叫“體細(xì)胞”。我們的身體里有200多種不同類型的體細(xì)胞，“各司其職”，又“分工合作”，一起來完成身體里面的各種生理活動。既然如此，那么為什么還要“干細(xì)胞”呢？
這是因?yàn)?，人雖然可以活幾十年或者更長，但是人體中的許多細(xì)胞的壽命卻很短。比如皮膚上皮細(xì)胞的壽命只有20多天，白血球能活幾天到十幾天，小腸的絨毛細(xì)胞只能活兩、三天。這些細(xì)胞都需要及時(shí)被替補(bǔ)。這就是身體里面“干細(xì)胞”的任務(wù)。“干細(xì)胞”是沒有“分化”的細(xì)胞，能夠根據(jù)需要進(jìn)行增殖和分化，變成需要替換的細(xì)胞。所以干細(xì)胞是人體細(xì)胞的“預(yù)備隊(duì)”。
誰是真正的會“72變”的干細(xì)胞？
然而，人體的干細(xì)胞有很多種，例如全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和專能干細(xì)胞，哪種才是會真正“72”變的干細(xì)胞呢？
人類隨著受精卵的發(fā)育，胚胎干細(xì)胞分化成為各個(gè)組織器官，不再具有多能性，因此如果想要得到真正會“72”變的多能干細(xì)胞，就必須要將本可成為一個(gè)新的生命的胚胎破壞掉，而這顯然存在倫理性問題。
有一種干細(xì)胞擁有和胚胎干細(xì)胞相似的分化潛能，但又沒有使用胚胎干細(xì)胞的倫理爭議。它就是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞/iPSCs）。
iPS細(xì)胞被譽(yù)為干細(xì)胞中的“斗戰(zhàn)圣佛"，iPS細(xì)胞通常選擇采集人的表皮、外周血或腎臟細(xì)胞等進(jìn)行誘導(dǎo)重編程，由于來源采集方便，而且因?yàn)槭莵碜宰陨淼募?xì)胞，也不存在免疫排異的問題。
iPS細(xì)胞被譽(yù)為細(xì)胞界中的“神仙水”，一種可以永久保存、無限擴(kuò)增，并能“72變”的多能干細(xì)胞。
iPS細(xì)胞可以分化成人體幾乎所有細(xì)胞，如肝臟細(xì)胞、卵巢細(xì)胞，也包括難以再生的細(xì)胞如心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。
圖：由于 iPS 細(xì)胞具有在體外無限擴(kuò)展并分化為體內(nèi)任何細(xì)胞類型的潛力，因此可用于生成多種分化細(xì)胞，用于細(xì)胞治療、疾病建模、藥物發(fā)現(xiàn)和毒理學(xué)篩選。
iPS細(xì)胞被譽(yù)為“改變世界的偉大技術(shù)”，最初發(fā)現(xiàn)iPS技術(shù)的科學(xué)家山中伸彌也因此榮獲了2012年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
2024年8月16日，未來科學(xué)大獎(jiǎng)委員會正式公布2024未來科學(xué)大獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)名單。在生命科學(xué)領(lǐng)域，北京大學(xué)鄧宏魁教授因開創(chuàng)了利用化學(xué)方法將體細(xì)胞重編程為iPS細(xì)胞，改變細(xì)胞命運(yùn)和狀態(tài)方面的杰出工作獲得“生命科學(xué)獎(jiǎng)”。據(jù)悉，未來科學(xué)大獎(jiǎng)也有“中國諾貝爾獎(jiǎng)”之稱，單項(xiàng)獎(jiǎng)金為100萬美元（約720萬元人民幣）。
原中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院院長裴端卿曾在央視《我是未來》節(jié)目中表示：iPS細(xì)胞或可讓人類活到100歲、120歲、200歲，甚至更遠(yuǎn)...
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的“七十二變”，讓眾多疾病不再擔(dān)憂！
iPS 細(xì)胞是徹底改變醫(yī)學(xué)的新技術(shù)?；趇PS細(xì)胞技術(shù)的臨床試驗(yàn)正在美國、中國、日本和其他國家進(jìn)行（例如，NCT03763136、NCT03759405、NCT04396899、NCT04106167、NCT03841110和NCT04245722等）。
由于iPS細(xì)胞具有“72變”的功能，在生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，成為實(shí)施再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療的重要細(xì)胞來源。iPS細(xì)胞技術(shù)開啟干細(xì)胞治療新時(shí)代。
圖：目前，iPS細(xì)胞應(yīng)用在疾病治療上已有許多的研究，在國外已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，在醫(yī)療用途中具有極大的前景。
iPS細(xì)胞技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)在體外的大規(guī)模生產(chǎn)，不僅避免產(chǎn)生胚胎干細(xì)胞研究的倫理問題，而且不會發(fā)生類似自體多能干細(xì)胞分化潛能受限及移植后的免疫排斥等問題。iPS細(xì)胞在疾病領(lǐng)域展現(xiàn)了它的無限潛力。
早在2007年，科學(xué)家Hanna等就用iPSCs技術(shù)獲得的造血前體細(xì)胞成功治愈鐮狀紅細(xì)胞貧血癥；2009年，科學(xué)家Soldner等將移除外源基因的人iPSCs成功誘導(dǎo)成多巴胺神經(jīng)元，為帕金森氏病的治療做出了重要貢獻(xiàn)；同年，研究人員利用iPSCs技術(shù)成功治愈血友病。
iPS細(xì)胞來源的細(xì)胞療法憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢，已成為該領(lǐng)域的主流發(fā)展方向之一。其中，國內(nèi)已有近35家企業(yè)布局iPS細(xì)胞領(lǐng)域，并且隨著全球細(xì)胞療法市場規(guī)模的不斷擴(kuò)增，作為細(xì)胞療法的一個(gè)重要方向，憑借其可及性高的優(yōu)勢有望在未來商業(yè)化中展現(xiàn)出巨大潛力而在市場中占據(jù)一定份額。
世界首例iPS細(xì)胞治療脊髓損傷
2019年2月18日，日本政府通過日本慶應(yīng)大學(xué)關(guān)于利用iPS細(xì)胞誘導(dǎo)成的神經(jīng)干細(xì)胞移植到嚴(yán)重脊髓損傷患者的臨床研究申請。這項(xiàng)臨床招募4名成年嚴(yán)重脊髓損傷的患者進(jìn)行治療。在此次治療中，研究人員將通過使用iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)化為作為神經(jīng)細(xì)胞基礎(chǔ)的細(xì)胞，每次移植約200萬個(gè)新神經(jīng)細(xì)胞到患者的受傷區(qū)域來進(jìn)行治療。
iPS細(xì)胞體外生成癌細(xì)胞的超級殺手T細(xì)胞
2018年12月，日本京都大學(xué)一個(gè)研究小組利用iPS細(xì)胞成功培養(yǎng)出具有殺傷癌細(xì)胞能力的“殺手T細(xì)胞”，使再生免疫細(xì)胞療法向癌癥臨床治療邁進(jìn)一步。2024年7月，在一項(xiàng)新的研究中，日本京都大學(xué)的Shin Kaneko 教授及其團(tuán)隊(duì)成功地從iPS細(xì)胞衍生的常規(guī)輔助性 T 細(xì)胞（Tconvs）中誘導(dǎo)出了調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）樣細(xì)胞，并證明了它們抑制異種移植物抗宿主?。℅vHD）的能力。
利用iPS細(xì)胞修復(fù)大腦損傷
2021年4月21日，美國加州大學(xué)洛杉磯分校和芝加哥大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)使用iPS誘導(dǎo)分化而來的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞注射到具有人中風(fēng)和癡呆癥狀的小鼠模型的大腦，成功修復(fù)了其大腦損傷并改善記憶功能。這項(xiàng)研究表明，這種基于iPS的干細(xì)胞療法，能夠激活大腦的自我修復(fù)，阻止大腦白質(zhì)中風(fēng)的進(jìn)行性發(fā)展，防止癡呆癥的出現(xiàn)。
iPS細(xì)胞實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)血小板
2017年，一個(gè)日本團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)用iPS細(xì)胞量產(chǎn)血小板，輸血不用血或?qū)⒊蔀榭赡?！這項(xiàng)研究是由京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所、大冢制藥等16家日本醫(yī)藥相關(guān)公司，分別承擔(dān)了制造、分離、保存等環(huán)節(jié)。基于京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所成功搭建的用iPS細(xì)胞大量生產(chǎn)血小板的技術(shù)平臺，可以滿足實(shí)際臨床應(yīng)用中單次輸血必須1000億個(gè)以上血小板的大量需求。此項(xiàng)研究成果于2018年7月13日發(fā)布在國際期刊《Cell》上。
世界首次iPS細(xì)胞治療2型糖尿病
糖尿病是世界性難題，而我國有著多達(dá)1.4億“糖人”，是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家，在這其中約4千萬需終身依賴胰島素注射治療。
擺脫胰島素依賴，實(shí)現(xiàn)完全“控糖”，是糖尿病患者的終極夢想，而如今，干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展正在將這一夢想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。
圖：據(jù)報(bào)道，首例受益者是一位有著25年2型糖尿病病史的59歲男性，并已發(fā)展為終末期糖尿病腎?。蚨景Y），2017年6月出現(xiàn)終末期糖尿病腎病并接受腎移植。但由于其胰島功能近乎衰竭，每天需要多次注射胰島素，未來存在極大的糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。
2024年4月，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新研究組聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長征醫(yī)院殷浩團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Discovery發(fā)表了最新研究成果：<Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue>。這是世界首例利用iPS細(xì)胞來源的自體再生胰島移植，使一名胰島功能嚴(yán)重受損的糖尿病患者徹底擺脫胰島素33個(gè)月并停用降糖藥。從胰島素到細(xì)胞療法，我國糖尿病治療迎來了嶄新的治愈篇章！
iPS細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞
2024年5月22日澳大利亞和英國的臨床研究團(tuán)隊(duì)在行業(yè)期刊《nature medicine》上發(fā)表了題為《Two-year safety outcomes of iPS cell-derived mesenchymal stromal cells in acute steroid-resistant graft-versus-host disease》（iPS細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性激素抵抗移植物抗宿主病的兩年安全性結(jié)果）的重要研究成果。該項(xiàng)臨床研究（ClinicalTrials.gov注冊:NCT02923375），首次完成的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)衍生細(xì)胞的臨床試驗(yàn)在15名患有類固醇抗性急性移植物抗宿主病的參與者中進(jìn)行。
全球首例！湘雅醫(yī)院完成iPS細(xì)胞治療腦梗塞臨床受試者給藥
2024年1月，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院功能神經(jīng)外科主任楊治權(quán)教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了全球首例iPS細(xì)胞治療腦梗塞臨床受試者給藥，并完成了21天的觀察，患者身體各項(xiàng)指標(biāo)正常，于術(shù)后3日順利出院。
該患者腦部大面積梗塞2年，導(dǎo)致偏癱，手腳無力，很多治療方式都無法治愈。楊治權(quán)為其提供了一個(gè)使患者參與《評價(jià)人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的前腦神經(jīng)前體細(xì)胞注射液（hNPC01注射液）改善缺血性腦卒中偏癱后遺癥的劑量遞增、單中心、開放標(biāo)簽的安全性和耐受性的臨床研究》的機(jī)會，希望成功治愈腦梗塞偏癱現(xiàn)象。
另外，2019年5月在南京鼓樓醫(yī)院注射了從iPSC分化得到的心肌細(xì)胞，手術(shù)由該院心胸外科主任王東進(jìn)教授完成。這是已知的全球首個(gè)用于治療受損心臟的iPSC技術(shù)的臨床應(yīng)用。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞不止“孫悟空”的七十二變，它還擁有更多超能力
可以說，iPSC技術(shù)自2006年誕生之初，到其技術(shù)體系的建立和完善，再到其在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究方面的廣泛應(yīng)用，iPSCs技術(shù)充分顯示了其對生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)展的強(qiáng)大推動作用，具有里程碑意義。不同于胚胎干細(xì)胞和多能干細(xì)胞，iPSC打破了倫理問題的局限，并在疾病建模、藥物開發(fā)以及再生醫(yī)學(xué)等方面有著巨大的潛力和光明的前景。
除了臨床端，iPSC還有兩大應(yīng)用方向：面向藥企端，提供藥物篩選CRO服務(wù)；面向科研端，建立疾病模型。
1. 藥物篩選CRO服務(wù)
傳統(tǒng)的藥物篩選主要基于普通細(xì)胞模型或動物模型，但存在模型與病理不符、成本過高、周期過長等局限，而iPSC具備無限增殖、定向分化、高度還原病理狀態(tài)等優(yōu)勢，應(yīng)用于藥物篩選可提高效率、降低成本。
具體來說，藥物研發(fā)早期，高淘汰率的藥物通常與體內(nèi)次優(yōu)篩選檢測結(jié)果不準(zhǔn)確有關(guān)。目前，提高新藥研發(fā)效率的障礙是，使用非人類動物模型評價(jià)藥物的靶器官毒性，無法準(zhǔn)確地預(yù)測、評價(jià)人體毒性。
2019年的一項(xiàng)研究顯示美國銷售收入最高的前十種藥物，約1/25到1/4的服用者能獲益，這導(dǎo)致了新的問題：目前的臨床試驗(yàn)是否有測試足夠多的個(gè)體從而在廣泛的人類范圍里表征化合物的性質(zhì)。
近來，各國的立法者和FDA認(rèn)識到動物模型固有的問題并采取措施來解決這個(gè)問題。2022年，拜登政府通過了FDA現(xiàn)代化法案2.0。這項(xiàng)法規(guī)允許使用特定的實(shí)驗(yàn)方法來代替動物實(shí)驗(yàn)，特定的試驗(yàn)方法包括基于細(xì)胞的試驗(yàn)，如人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）、類器官和微器官芯片（OoCs）以及如生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GANs）和語言模型的高級人工智能（AI）方法。目前，這些替代試驗(yàn)可以尋求FDA的豁免來評估臨床前階段藥物的有效性和安全性。這項(xiàng)法案標(biāo)志著允許臨床前研究采用最新科學(xué)技術(shù)來預(yù)測人類對藥物的反應(yīng)到過去僅僅依賴日益過時(shí)的動物試驗(yàn)的重大轉(zhuǎn)變。
例如，iPSC提供了克服這些障礙的可能性，其顯示出許多和正常體內(nèi)細(xì)胞相同的特征，如形態(tài)結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)、功能性離子通道、受體表達(dá)及電生理特性。這些特征都支持使用iPSC分化的心肌細(xì)胞進(jìn)行藥物心臟毒性檢測。
更為重要的是，大規(guī)模藥物篩選通常需要很多細(xì)胞。因iPSC可在體外無限增殖，疾病模型的iPSC以及分化的功能細(xì)胞可無限提供，并且在產(chǎn)業(yè)化制備時(shí)可保證細(xì)胞批次間的一致性和穩(wěn)定性。
2. 建立疾病模型
iPSC技術(shù)可將患者的體細(xì)胞重編程為患者特異性的iPSC，有著明確的疾病相關(guān)性和遺傳信息，并可進(jìn)一步誘導(dǎo)分化為疾病相關(guān)細(xì)胞類型或類器官模型，從而構(gòu)建體外疾病模型。
例如，日本岡山大學(xué)研究生院的研究團(tuán)隊(duì)，利用分泌多種炎癥性物質(zhì)的人肝癌細(xì)胞株培養(yǎng)上清液，培養(yǎng)了小鼠的iPSC，并將iPSC誘導(dǎo)為腫瘤干細(xì)胞，然后將腫瘤干細(xì)胞移植到裸鼠的肝臟中，成功制作了肝癌模型。這是世界首次成功制作出肝癌模型。
總之，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）作為一種重要的臨床治療和科研工具，展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力。從糖尿病的個(gè)性化治療到各種復(fù)雜疾病的研究，iPSC為我們打開了探索生命奧秘的新大門。我們期待未來更多的科研成果和臨床應(yīng)用，為人類健康事業(yè)貢獻(xiàn)更多的力量。在不久的將來，基于iPSC的細(xì)胞治療技術(shù)將成為一項(xiàng)真正的臨床選擇，在全球范圍內(nèi)為病人帶來福音。