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誘導多能干細胞（技術），就是一鍋煮沸的孟婆湯，可以讓你忘記細胞前世分化路上的點點滴滴。讓細胞重新投胎，回到起點，無限可能。
1、從兩個概念說起
要想全面了解誘導多能性干細胞，首先我們要弄清楚兩個概念： “重編程”和“誘導多能干細胞”。
概念一
細胞重編程：是指細胞內(nèi)基因表達模式的改變，最終表現(xiàn)在細胞的生物學特性的改變，比如，分化的細胞去分化，或者是分化的細胞直接轉分化。
概念二
誘導多能性干細胞（Induced Pluripotent Stem Cells）：將一些基因（（最早是Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4這四個）通過一種逆轉錄病毒載體導入皮膚等普通體細胞中，讓其“初始化”，使其具備干細胞功能，這就是“iPSCs”。
“iPSCs”不僅在細胞形態(tài)、生長特性，干細胞標志物表達等方面與ES細胞非常相似，而且在DNA甲基化方式、基因表達譜、染色質(zhì)狀態(tài)、形成嵌合體動物等方面也與ES細胞（胚胎干細胞）幾乎完全相同。
技術路線：
2、故事從這里開始：誘導多能干細胞（iPSCs）的前生今世
眾所周知，每一個細胞的細胞核都蘊藏著這種生物個體幾乎所有的遺傳信息（當然，還有極小數(shù)儲存在細胞質(zhì)中），這些遺傳信息決定了可以發(fā)育成什么樣的個體，這就是：“細胞核的全能性”。
對每一細胞而言，其DNA序列是一樣的，但其DNA、染色體以及核蛋白的模式、結構和修飾（化學修飾，比如甲基化、乙?；⒘姿峄吞腔龋┦遣灰粯拥?，而這些差異導致了細胞命運的不一樣。這些差別使它們有的可以分化成多種細胞，有的就只能行使一種功能。
在高等生物發(fā)育的過程中，DNA、染色體以及核蛋白的改變基本上是一個不可逆的程序化的過程。就像一個嬰兒，出生以后就會不斷地長大，長成兒童、少年、然后是青年、成年和老年?？墒强茖W家們就是異想天開，想要得到“返老還童”的細胞，于是“重編程”這項技術應運而生。
最早的重編程是在兩棲動物――青蛙上實現(xiàn)的。1952年5月，美國賓夕法尼亞州費城的羅伯特·威廉姆·布里格斯和托馬斯·約瑟夫·金在《美國科學院院報》上發(fā)表文章，他們成功地把一個青蛙的卵母細胞的核去除后，移入了一個青蛙的成體細胞的細胞核，并將這個卵母細胞培養(yǎng)，使其發(fā)育成為了一個完整的個體。這是世界上首次的動物克隆，其后的“多莉”羊也就是在這個工作的基礎上完成的，其原理完全一樣，不過過程要復雜艱巨得多。越是高等的動物，這個過程也就越麻煩。
但是這種核移植的重編程方法非常麻煩，需要很精密的專業(yè)設備和非常嫻熟的技術人員，最麻煩的還是需要有卵子做受體。所以科學家們總是在動腦筋，怎么才可以不用卵子、不進行核移植就讓細胞重編程呢？
2006年，日本科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）和他的愛徒高橋一俊（Kazutoshi Takahashi）首次在體外培養(yǎng)成功了小鼠的“iPSCs”，首次實現(xiàn)了體細胞的非核移植的重編程。這是一個劃時代的發(fā)現(xiàn)，很多人都在猜測，這個工作會在哪一年獲得諾貝爾獎呢？后來，果不其然，這項研究已經(jīng)獲得2012年諾貝爾生理或醫(yī)學獎。
其實他這個工作的設計說來非常簡單，就是選擇了24個在胚胎干細胞內(nèi)高表達的基因，用病毒系統(tǒng)來做轉基因操作，讓它們在成體細胞中特異性的表達，然后看它們會導致細胞有什么變化。然后做減法依次去除，進行轉基因操作，最終他們篩選出了4個基因：Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，發(fā)現(xiàn)把它們通過逆轉錄病毒一起轉入小鼠的成纖維細胞后，可以誘導成纖維細胞重新回到年輕的胚胎干細胞狀態(tài)。
當時最著名的胚胎干細胞實驗室美國威斯康星大學的詹姆斯·湯姆森（James Thomson）教授的實驗室也在做類似的工作，他們也選擇了24個基因，也在試哪些排列組合可以得到什么樣的結果，只不過他們是在人類細胞中進行，而山中伸彌他們是在小鼠細胞中進行。在這種情況下，一個小實驗室的工作人員會很容易產(chǎn)生這樣的念頭：那些大科學家都在做，我們能做得過他們嗎？或許山中伸彌也曾這樣想過，但最終他堅持下來了，并且成功了。相信很多人都比他聰明，更多的是比他努力，但是只有他成了，所以很多時候拼的不是才華，不是努力，而是運氣。
3、誘導多能干細胞(iPSCs)的優(yōu)勢
倫理優(yōu)勢
iPSCs無疑是最近幾年干細胞科學界最重要的發(fā)現(xiàn)，以至于短短六年間就奪得諾貝爾獎。它的優(yōu)勢不言自明的。
其最大優(yōu)勢就是，規(guī)避了胚胎干細胞研究的倫理壁壘，用成體細胞來培養(yǎng)出胚胎干細胞，完全不涉及有關胚胎等問題。其次，也規(guī)避了捐獻的供體和受體的問題，iPSCs技術完全可以做到用你自己的細胞治療你自己的疾病，不用他求，只要你自己愿意就可以了，有了iPSCs就是這么任性！
免疫優(yōu)勢
iPSCs的免疫優(yōu)勢也是不言而喻的，理論上講是應該沒有任何免疫排斥的。
不過也有文章指出，因為iPSCs在體外培養(yǎng)多代，要用于治療又會有一個重新分化的過程，從成體細胞去分化，到體外培養(yǎng)，再到重新分化，這個過程中難保不會發(fā)生免疫原性的變化。特別是對免疫細胞來說，還有一個免疫重排的問題，所以我們不能認為自體iPSCs就沒有免疫排斥。但如果單從免疫原性角度來考量，iPSCs應該是當然的首選。
個體優(yōu)勢
“一花一世界，一葉一菩提”，生物界正是由于這樣的千差萬別才會如此的欣欣向榮。
同樣，iPSCs能給你提供“個性化服務”，因為可以用自己的細胞來篩選藥物。比較合理的做法是：基于很多疾病都會有很多分型，同樣一個病基于的基因型可能千差萬別，我們可以通過iPSCs技術建立各種分型的細胞庫，再用這些細胞庫來篩選藥物，其主要的優(yōu)勢是在于細胞比較容易獲得，易于培養(yǎng)。因為成體細胞是很難在體外長期傳代培養(yǎng)的，而iPSCs是一種類胚胎干細胞，在理論上講是可以無限傳代的，而且也是一種易于基因操作的細胞。
同時，我們還可以通過這些細胞的重分化過程，研究這些疾病是如何發(fā)展的，是哪些基因、哪些因素導致了這些疾病，它們之間的關系是怎樣的，這也為我們治療這些疾病提供了依據(jù)。用iPSCs技術，我們可以把細胞的狀態(tài)上溯到胚胎發(fā)育的早期，從最初的源頭來研究這個疾病，特別適合研究那些有遺傳因素的疾病。
技術優(yōu)勢
iPSCs還有一個優(yōu)勢就是技術優(yōu)勢。iPSCs技術不但成熟簡單，而且相對便宜：傳統(tǒng)的核移植除了要求要有非常熟練的經(jīng)驗工，完備的實驗室，優(yōu)質(zhì)的實驗動物，光一臺顯微操作的顯微鏡就要動輒幾百萬，這又有幾個實驗室負擔得起？而iPSCs技術把技術門檻降低了很多，使得很多普通實驗室也能嘗試，也能成功。
所以一旦山中伸彌的iPSCs文章一出現(xiàn)，馬上就在世界上掀起了誘導多能性干細胞狂潮，從06年唯一的一篇iPSCs文章開始，到現(xiàn)在已經(jīng)有3000多篇文章發(fā)表，而且后續(xù)的研究還在井噴式的發(fā)展中。這一方面是因為iPSCs技術應用的前景非常廣泛，另一方面也是這一技術簡單易行。
4、誘導多能干細胞（iPSCs）的展望研究
做回自己——個體特異性干細胞
iPSCs最誘人的前景是它的“個性化服務”這個特點。從生物學角度講，這個世界上沒有兩個人是完全相同的，就算是基因型完全相同的的同卵雙胞胎他/她們的表觀遺傳學特性也有可能不一樣，兩個人在生活中的際遇環(huán)境差異也會導致生理、病理上的差異。所以，每個人得的病也就不會完全一樣，小病也就算了，萬一得個大病，誰不希望能在最短的時間得到最有效的治療？但事實上在當今醫(yī)學上，還是在經(jīng)常應用“試錯法”――先上藥治著看，如果起效了就是這個病，不起效就排除這個病――這叫做“診斷性治療”。
當然，如果有了個性化的iPSCs，用我們自己的細胞修復我們自己的組織就更不用說了。
科幻片（比如《逃出克隆島》）里經(jīng)常有用“克隆人”做為“備用”為人類提供健康器官組織的狗血鏡頭，其實完全不必那么麻煩，為什么要培育一個完整的“人”那么麻煩呢？只要有萬能細胞不就行了？iPSCs就是我們的萬能細胞。不過目前為止，我們還不能做到在體外直接用“萬能細胞”培育出一個完整的器官。
想變就變——定向重編程
iPSCs有它的局限性，和胚胎干細胞一樣，都具有成瘤性。所以，還有另外一個選擇，就是“轉分化”，即定向重編程。
iPSCs是把終末分化的細胞重新恢復成胚胎干細胞的狀態(tài)。那能不能把終末分化的細胞直接重編程成為另一種細胞，或者是成體干細胞，或者是另一種終末分化的細胞？
當iPSCs技術推廣以后，“轉分化”技術迎來了自己的“春天”。2010年在國際頂尖雜志《自然》和《細胞》上接連發(fā)表了3篇文章，分別是把成纖維細胞轉分化成為神經(jīng)細胞、血液祖細胞和心肌細胞。他們都是用iPSCs最常用的一種細胞――成纖維細胞，分別誘導培養(yǎng)出來了有功能的神經(jīng)、血液和心肌細胞，這是相當了不起的成就，是再生醫(yī)學的一個重要進步。
原地復活——定點重編程
有人提出來，我們可以在組織受損的部位，利用重編程技術把這個部位的其他種類的細胞重編程成為有功能的、我們需要的細胞種類。這是不是聽上去很科幻？但這并不是不可能的，因為這個技術可以基于早已經(jīng)在開發(fā)的另一個技術――個體水平的轉基因技術來進行。很早就有人利用腺病毒來做這樣的工作了，比如1996年就已經(jīng)利用腺病毒治療鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥，已經(jīng)進入一期臨床的實驗了。只不過還沒有人把它應用于誘導多能性干細胞技術或轉分化技術中去罷了。
不過，這目前還屬于想象階段，具體的實施還需要艱苦的努力。
iPSCs十年來的前進路線
5、誘導多能干細胞(iPSCs)的臨床進展
在2013年，高橋醫(yī)生的團隊從兩名老年性黃斑病變的病人身上提取了皮膚細胞，將它們轉化成了可供治療使用的視網(wǎng)膜色素上皮細胞（RPE）。2014年9月，她帶領日本理化所的研究人員利用iPSCs培育出了視網(wǎng)膜色素上皮細胞層，并且成功移植到了一名70歲女患者的右眼中，這是世界首例利用iPSCs完成的移植手術。
眼部黃斑病變患者的情況
但是，當她們準備實施第二例手術時，意外發(fā)現(xiàn)了在患者的iPSCs和RPE細胞中存在兩個微小的基因突變。盡管沒有證據(jù)表明這會導致癌癥，但是為了患者的安全，治療還是暫停了。這在當時使得其他研究iPSCs的科學家們也停下了腳步，大家都在觀察，這一研究究竟會如何發(fā)展。
十年過去了，iPS細胞研究的目標發(fā)生了改變，一方面因為用于治療方面存在局限。iPS細胞唯一的一個臨床試驗在給一位患者進行了一次治療之后，于2015年戛然而止。