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基因療法作為一種新興的醫(yī)療技術(shù)，特別是在治療難治性疾病方面展現(xiàn)出了巨大的潛力和發(fā)展勢(shì)頭。2024年上半年，全球有三款基因療法獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市。我國(guó)的基因療法研發(fā)也取得了突破性進(jìn)展，多款獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。本文梳理了2024年第三季度我國(guó)7款基因療法的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲批進(jìn)展（備注，本文描述的基因治療不包含CAR-T等免疫細(xì)胞療法、小核酸藥物、干細(xì)胞與再生療法）。
▲2024年Q3基因治療藥物獲批IND進(jìn)展
如上表所示，今年第3季度我國(guó)共有7款（以管線名計(jì)）基因療法管線獲批IND，此次獲批數(shù)量大致與2023年度下半年IND獲批總數(shù)持平。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2024年上半年有十多款基因療法獲批IND。這表明我國(guó)基因療法的開發(fā)勢(shì)頭強(qiáng)勁。其中銳正基因的ART001注射液先后獲得藥品審評(píng)中心（CED）和美國(guó)FDA的兩項(xiàng)臨床默示許可。
從該領(lǐng)域的細(xì)分角度審視，我國(guó)基因療法也呈現(xiàn)出多點(diǎn)突破、穩(wěn)中有進(jìn)的趨勢(shì)。CRISPR編輯技術(shù)極大地提升了基因編輯的精確性和效率，為基因療法開辟了新的路徑。傳統(tǒng)的單純皰疹病毒（HSV）和腺病毒相關(guān)病毒（AAV）的病毒載體類型之外，開發(fā)出了具有更高效、更安全、更穩(wěn)定且精確組織靶向特性的新一代脂質(zhì)納米顆粒（LNP）。此外，還有利用間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢特性，實(shí)現(xiàn)基因治療和干細(xì)胞的結(jié)合，起到基因干預(yù)和組織修復(fù)雙重作用。在適應(yīng)癥方面，基因療法的開發(fā)方向不僅集中在罕見病和實(shí)體瘤的治療上，還拓展到了2型糖尿?。═2DM）等領(lǐng)域。
溶瘤病毒實(shí)現(xiàn)“以毒攻毒”和免疫調(diào)節(jié)雙重治療
1、MVR-T3011
7月5日，亦諾微醫(yī)藥1類創(chuàng)新型生物制品MVR-T3011皰疹病毒注射液獲CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于腹腔給藥治療晚期實(shí)體瘤。
MVR-T3011是亦諾微醫(yī)藥擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的三合一皰疹溶瘤病毒創(chuàng)新產(chǎn)品，其基于對(duì)野生HSV-I型皰疹病毒骨架的全新設(shè)計(jì)，確保病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)擁有強(qiáng)勁的復(fù)制能力的同時(shí)，在正常細(xì)胞內(nèi)復(fù)制能力得到抑制，實(shí)現(xiàn)最優(yōu)減毒效果。此外，MVR-T3011攜帶了兩個(gè)最新且被充分驗(yàn)證過(guò)的外源性免疫調(diào)節(jié)基因PD-1抗體和IL-12，以促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的免疫反應(yīng)。使其在裂解腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，從而發(fā)揮腫瘤的溶瘤與免疫的雙重治療。
MVR-T3011在最新的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，給予高危卡介苗（BCG）失敗的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者RP2D劑量的MVR-T3011后，3個(gè)月CR率達(dá)81.8%（9/11）。在9名達(dá)到6個(gè)月評(píng)估的患者中，有8名維持了CR，且其中4名達(dá)到9個(gè)月評(píng)估的患者全部處于CR狀態(tài)。并且展示出良好的安全性。
2、R130
7月26日，允英生物自主研發(fā)的第三代重組溶瘤病毒“重組I型單純皰疹病毒R130注射液（Vero細(xì)胞）”獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤。
該療法可發(fā)揮“溶瘤病毒殺傷”+“免疫系統(tǒng)激活”的雙重作用，通過(guò)R130攜帶的“三通路”激活免疫系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)耗竭性T細(xì)胞，使其重新煥發(fā)活力。
在由研究者發(fā)起的臨床研究項(xiàng)目（IIT）階段，R130展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床療效與安全性，且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。
中國(guó)首個(gè)獲FDA臨床試驗(yàn)許可的基于非病毒載體的體內(nèi)基因編輯療法
7月22日，銳正基因宣布其“ART001注射液”已于7月19日獲CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。9月2日，銳正基因宣布ART001近期獲得了美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)許可，成為我國(guó)第一個(gè)獲美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)許可的基于非病毒載體的體內(nèi)基因編輯候選藥物。
ATTR是一種致死性罕見疾病，由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）四聚體不穩(wěn)定形成的淀粉樣纖維沉積于人體多器官所致。
ART001是一種在研的體內(nèi)基因編輯療法，以脂質(zhì)納米顆粒（LNP）作為遞送載體，將靶向TTR基因的基因編輯組件遞送至肝臟，安全特異地編輯TTR基因，阻斷TTR蛋白的表達(dá)，從根源上避免產(chǎn)生淀粉樣物質(zhì)異常沉積。此外，該療法的體內(nèi)基因技術(shù)平臺(tái)以LNP作為遞送載體，不需使用病毒和細(xì)胞，有望大幅度降低新藥研發(fā)生產(chǎn)成本。
ART001目前正在中國(guó)開展臨床1期試驗(yàn)。IIT研究顯示，所有受試者均已完成至少24周隨訪，給藥后4周TTR蛋白較基線即可下降90%以上，24周后保持穩(wěn)定。
國(guó)內(nèi)首個(gè)使用基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病療法
8月28日，吉源生物提交的“人GLP-1和FGF21雙因子高表達(dá)脂肪干細(xì)胞注射液”IND獲CDE臨床默示許可，適應(yīng)癥為2型糖尿?。═2DM）。這是國(guó)內(nèi)首次使用基因修飾間充質(zhì)干細(xì)胞治療T2DM的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，有望為糖尿病患者帶來(lái)新希望。
人GLP-1和FGF21雙因子高表達(dá)脂肪干細(xì)胞注射液是吉源生物自主研發(fā)的冷凍保存型干細(xì)胞制劑，源自患者腹部脂肪，利用企業(yè)具有的干細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)和基因修飾技術(shù)平臺(tái)，將GLP-1和FGF21兩個(gè)代謝病治療藥物裝到干細(xì)胞藥物中，臨床用于治療難治型T2DM。該療法賦予了普通間充質(zhì)干細(xì)胞新的靶點(diǎn)和功能，不但能實(shí)現(xiàn)GLP-1和FGF21對(duì)糖脂代謝的調(diào)控作用，同時(shí)還可利用其歸巢特性實(shí)現(xiàn)靶向局部治療，起到保護(hù)胰島β細(xì)胞和抑制并發(fā)癥的效果，在矯正T2DM代謝紊亂和修復(fù)組織器官等方面取得了突破。
基于AAV載體的基因療法多領(lǐng)域大放異彩
1、XMVA09
8月19日，星眸生物自主研發(fā)的基因治療I類創(chuàng)新藥“XMVA09注射液”的第2項(xiàng)新IND申請(qǐng)已獲得CDE批準(zhǔn)，此次新批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為糖尿病性黃斑水腫（DME）。今年3月，XMVA09注射液針對(duì)濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）適應(yīng)癥的IND申請(qǐng)獲得CDE臨床默示許可。
XMVA09注射液是首個(gè)兼具實(shí)現(xiàn)雙特異性靶點(diǎn)與玻璃體腔內(nèi)注射衣殼的基因治療候選藥物。其采用全新的AAV衣殼，通過(guò)玻璃體腔內(nèi)注射即可感染到緊貼脈絡(luò)膜病灶的視網(wǎng)膜色素上皮層（RPE）細(xì)胞，為后續(xù)臨床應(yīng)用提供了更便捷的途徑。此外，XMVA09注射液采用雙抗設(shè)計(jì)，同時(shí)靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和血管生成素-2（ANG-2）雙靶點(diǎn)，提高了藥物的治療效果，增加了對(duì)于VEGF不敏感患者的覆蓋范圍。
2、BN-1001
8月28日，貝思奧生物自主研發(fā)的基因治療I類創(chuàng)新藥“BN-1001眼用注射液”IND申請(qǐng)正式獲得CDE默示許可，用于治療新生血管性wAMD。
BN-1001眼用注射液采用了AAV基因治療策略，是目前國(guó)內(nèi)外已披露的同類產(chǎn)品中劑量最低且能持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)抗VEGF分子的產(chǎn)品。該注射液能在患者中最大程度地降低癥狀的發(fā)生率，有望實(shí)現(xiàn)“一次治療，終生治愈”的目標(biāo)，滿足當(dāng)前日益增加的臨床需求。
3、RM-101
9月17日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了瑞風(fēng)生物針對(duì)Usher綜合癥的創(chuàng)新藥物RM-101的IND申請(qǐng)。這一批準(zhǔn)標(biāo)志著Usher綜合征全球首個(gè)基于AAV的基因編輯候選藥物研發(fā)取得了里程碑式的突破與進(jìn)展。
RM-101是瑞風(fēng)生物開發(fā)的針對(duì)Usher綜合征USH2A基因相關(guān)視網(wǎng)膜色素變性的創(chuàng)新基因療法，是基于AAV的基因編輯類候選藥物，能特異性靶向USH2A RNA，調(diào)控可變剪接生物學(xué)過(guò)程，誘導(dǎo)功能正常蛋白的表達(dá)恢復(fù)。RM-101通過(guò)視網(wǎng)膜下注射給藥，有望實(shí)現(xiàn)一次性給藥并長(zhǎng)期有效。
前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在小鼠模型中注射RM-101可誘導(dǎo)高達(dá)90%的USH2A外顯子13跳躍，效果持久穩(wěn)定，且對(duì)視網(wǎng)膜無(wú)影響。同時(shí)，在非人靈長(zhǎng)類視網(wǎng)膜下腔注射RM-101可介導(dǎo)更高水平的靶外顯子跳躍，效果穩(wěn)定且觀察期內(nèi)眼部無(wú)異常。
總結(jié)
綜上 ，我國(guó)在基因療法技術(shù)上取得了重大突破，有望為嚴(yán)重疾病患者提供可及性和治愈性藥物。在基因編輯技術(shù)和新型載體的開發(fā)上具備了高水平的技術(shù)積累，并持續(xù)在實(shí)體瘤和眼科等疾病領(lǐng)域積累了開創(chuàng)性成果，并擁有體內(nèi)和體外兩大創(chuàng)新藥方向。隨著政策支持和國(guó)際合作的不斷加深，中國(guó)自主研發(fā)的基因療法進(jìn)入“轉(zhuǎn)化快車道”，將造福于全球患者。