EN
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞 (iMSC) 為原代間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 及其衍生物（尤其是細(xì)胞外囊泡 (EV)）提供了一種有前途的替代品，可用于高級(jí)治療藥物。
新的研究證明，iMSCs 和 iMSCs-EVs 作為 MSC 衍生療法的替代來源的巨大前景，因?yàn)樗鼈兙哂袕?qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和再生特性。
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 代表了一種干細(xì)胞群，在涉及組織再生和免疫系統(tǒng)的多種疾病中具有良好的治療效果。
截至2024年9月30日，我國共有98款獲準(zhǔn)默許進(jìn)入臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可）。2024年1月1日至9月30日共20款獲準(zhǔn)默許進(jìn)入臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可），其中2024年第三季度新增3款，均為間充質(zhì)干細(xì)胞來源。獲批適應(yīng)癥：失代償期肝硬化、糖尿病足潰瘍、缺血性腦卒中、中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。
然而，與供體多樣性、不同組織來源以及需要大量體外擴(kuò)增有關(guān)的復(fù)雜性繼續(xù)限制 MSC 作為先進(jìn)治療藥物的使用。為了克服這些限制，必須確定不同的、可獲得的 MSC 來源。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的 MSC (iMSC) 的產(chǎn)生似乎提供了有效解決大多數(shù)這些限制的機(jī)會(huì)。作為多能干細(xì)胞的替代來源，iPSC 可以通過轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的重編程從患者特異性成體體細(xì)胞（如皮膚成纖維細(xì)胞、外周血細(xì)胞或其他組織）中產(chǎn)生。此外，iPSC 被認(rèn)為是 iMSC 的取之不盡的來源，可以滿足高臨床需求。
英國和澳大利亞的研究團(tuán)隊(duì)在自然雜志子刊Nat Med. 上發(fā)表的題為Production, safety and efficacy of iPSC-derived mesenchymal stromal cells in acute steroid-resistant graft versus host disease: a phase I, multicenter, open-label, dose-escalation study的研究成果證明，一個(gè)iPSC系可以生產(chǎn) 2900 萬個(gè)臨床劑量的 iMSC用于臨床治療。此外，從單個(gè) iPSC 細(xì)胞或克隆誘導(dǎo)的 iMSC 在理論上更加均質(zhì)。
2024年6月，上述團(tuán)隊(duì)在自然雜志子刊Nat Med. 上發(fā)表了題為Two-year safety outcomes of iPS cell-derived mesenchymal stromal cells in acute steroid-resistant graft-versus-host disease的研究成果，首次完成的iPS細(xì)胞衍生間充質(zhì)干細(xì)胞（iMSC）的臨床試驗(yàn)在15名患有類固醇抗性急性移植物抗宿主病的參與者中進(jìn)行。在靜脈輸注iMSC后第100天評(píng)估期內(nèi)報(bào)告了安全性、耐受性和有效性，結(jié)論是，iMSC的全身性輸注是安全的，并且在2年的隨訪中耐受性良好，在首次輸注后可持續(xù)達(dá)2年。ClinicalTrials.gov注冊(cè):NCT02923375。
重要的是，作為 MSC 的潛在無限來源，iMSC 在形態(tài)、免疫表型和三系分化能力方面與其原代組織來源的 MSC 非常相似。此外，已證明 iMSC具有更好的增殖能力，以及與組織來源的 MSC 相比在組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)和分化應(yīng)用方面的優(yōu)勢(shì)。如今，iPS細(xì)胞的研究進(jìn)展較快，中國、美國、日本和其他國家至少有 50 項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。其中最有希望的一項(xiàng)是中國科學(xué)家使用 iPSC 逆轉(zhuǎn) 1 型糖尿病，這是世界首創(chuàng)的突破，上個(gè)月《自然》雜志剛剛報(bào)道了這一突破。今年4月中國學(xué)者在Cell Discovery上報(bào)道iPSC技術(shù)治療2型糖尿病，患者已被治愈。iPS細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和再生特性2024年10月15日，德國的研究人員在行業(yè)期刊Scientific Reports上發(fā)表了題為Unveiling the Immunomodulatory and regenerative potential of iPSC-derived mesenchymal stromal cells and their extracellular vesicles的研究成果，揭示 iPSC 衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞及其細(xì)胞外囊泡的免疫調(diào)節(jié)和再生潛力。
在過去的二十年中，多項(xiàng)研究表明， MSC 具有強(qiáng)大的臨床應(yīng)用潛力，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^細(xì)胞間相互作用以及釋放可溶性因子和細(xì)胞外囊泡 (EVs) 發(fā)揮強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用。
EVs是一類小的膜狀納米顆粒，可攜帶多種生物分子，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸和小分子。有趣的是，EVs 在各種生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用，例如細(xì)胞間通訊和免疫調(diào)節(jié)，并且被認(rèn)為參與了多種疾病的進(jìn)展，包括神經(jīng)退行性疾病和心血管疾病。
最近，使用 MSC 衍生的 EVs 作為 MSCs 的治療替代品越來越受歡迎，因?yàn)榛贓V的療法可以減輕與使用 MSCs 相關(guān)的安全問題。
圖：hUCMSCs 和 iMSCs 原代細(xì)胞的表征。（A）培養(yǎng)中 hUCMSCs（左圖）和 iMSCs（右圖）兩種不同融合的代表性形態(tài)，比例尺為 500 μm。（B） hUCMSCs（藍(lán)色條）和 iMSCs（橙色條）的免疫表型表征，以經(jīng)典細(xì)胞表面標(biāo)志子集的百分比表達(dá)表示，包括 CD90、CD105、CD73、HLA-ABC、CD34、CD45 和 HLA-DR（n = 3）。所有數(shù)據(jù)均以平均值 ± SD 表示。ns：不顯著，***：p < 0.001，通過雙向方差分析和 Sisak 多重比較檢驗(yàn)。
iMSC 療法比原發(fā)性 MSC 療法具有更多優(yōu)勢(shì)，因?yàn)閾?jù)報(bào)道 iMSC 在產(chǎn)生調(diào)節(jié)微環(huán)境的 EVs 方面更勝一籌。iMSC衍生的EVs 在許多疾病中的治療效果已被探索，在傷口愈合、心血管疾病和肌肉骨骼病理學(xué)方面研究得最為透徹 。
為了全面比較 iMSC 和原代 MSC 的治療效果，必須闡明它們的功能和潛在機(jī)制。為了進(jìn)一步探索這一領(lǐng)域并解決現(xiàn)有的空白，德國的研究人員開發(fā)一個(gè)全面的基于細(xì)胞的檢測(cè)平臺(tái)。該平臺(tái)旨在評(píng)估 iMSC 和 iMSC-EVs 的免疫調(diào)節(jié)潛力，包括幾個(gè)特定的組成部分，以全面評(píng)估它們的效果：T 細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞極化測(cè)定，以及 iMSC-EVs 在劃痕試驗(yàn)中的再生潛力。
研究結(jié)果證明，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的 MSC (iMSC) 的生成為解決限制 MSC 廣泛應(yīng)用為先進(jìn)細(xì)胞療法的大部分障礙提供了絕佳的機(jī)會(huì)。在該研究中，研究人員在體外細(xì)胞測(cè)定中比較了 iMSC 及其 EV 與人原代臍帶衍生的 MSC (hUCMSC) 的治療效果。結(jié)果證實(shí)符合 GMP 的 iPSC 可用于生成滿足原代 MSC 表征標(biāo)準(zhǔn)的 iMSC，并且這些 iMSC 會(huì)釋放真正的-EV。
隨后，研究人員發(fā)現(xiàn) iMSC 有效地發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)潛力，可抑制 T 細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化向 M2 樣表型，就像 hUCMSC 一樣。此外，研究發(fā)現(xiàn) iMSC-EVs 表現(xiàn)出與 iMSCs 細(xì)胞相似的顯著免疫調(diào)節(jié)特性，進(jìn)一步顯示出與 hUCMSC 衍生的 EVs 相似的促再生潛力。另外，這項(xiàng)研究首次提供了促炎性 iMSC 預(yù)處理的證據(jù)，這是一種可行且引人注目的策略，可增強(qiáng) iMSC-EVs 對(duì)人體免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用。