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近年來，干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)已成為疾病治療的一場新革命，尤其是干細(xì)胞藥物的使用。干細(xì)胞藥物是指基于活體干細(xì)胞的產(chǎn)品，用作特定疾病的藥物。
干細(xì)胞被認(rèn)為是人類生長發(fā)育的起源。干細(xì)胞分離、增殖和改造的能力和相對性催生了干細(xì)胞用于疾病治療的領(lǐng)域。
如今，干細(xì)胞在疾病治療（干細(xì)胞療法）中具有巨大的潛在優(yōu)勢。迄今為止，已有 100 多種不同的疾病通過干細(xì)胞移植得到治療。
早在1950 年代人類首次應(yīng)用造血干細(xì)胞 (HSC)，表明干細(xì)胞可以作為治療疾病的藥物。
造血干細(xì)胞的臨床應(yīng)用迅速增加，越來越多的疾病開始用造血干細(xì)胞治療。從20世紀(jì)70年代到21世紀(jì)，所有的造血干細(xì)胞移植（HSCT）都是針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的。近年來，造血干細(xì)胞移植也被用于實(shí)體腫瘤的治療。
隨著造血干細(xì)胞（包括 HLA 分型）的進(jìn)一步鑒定，從 2000 年代開始，干細(xì)胞在全球得以作為移植用藥品進(jìn)行商業(yè)化。然而，由于人類的 HLA 匹配率非常低（約為 1/100,000），造血干細(xì)胞藥物業(yè)務(wù)發(fā)展緩慢。
從 2012 年至今，干細(xì)胞藥物已發(fā)展成為以間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 為基礎(chǔ)的產(chǎn)品。與造血干細(xì)胞類似，在 MSC 的首次臨床應(yīng)用中，MSC 是通過移植進(jìn)行給藥的。
越來越多的研究證實(shí)，MSC 具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，可以調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)；而且，與 HSC 和其他細(xì)胞相比，它們的免疫原性較低。
MSCs已可以在無需免疫抑制、無需HLA配型的情況下安全地移植到患者體內(nèi)?；谶@些成果，基于MSC的產(chǎn)品現(xiàn)已被開發(fā)為針對具有明確適應(yīng)癥的患者的藥物。
第一種基于MSC的干細(xì)胞藥物于2012年獲得加拿大食品藥品管理局的正式批準(zhǔn)。該藥物用于治療與造血干細(xì)胞移植相關(guān)的移植物抗宿主?。℅VHD）。
干細(xì)胞藥物現(xiàn)已成為再生醫(yī)學(xué)中一個新興且具有潛在重要性的成員。細(xì)胞藥物是干細(xì)胞治療、個性化醫(yī)療和再生醫(yī)學(xué)的新成員。干細(xì)胞藥物的發(fā)展對干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)和制藥行業(yè)產(chǎn)生了影響和促進(jìn)作用。
什么是干細(xì)胞藥物？
藥物是指除食物以外的任何物質(zhì)，當(dāng)吸入、注射、吸食、食用、通過皮膚貼片吸收或溶解在舌下時，會引起身體的生理變化。
在藥理學(xué)中，藥物（或制藥藥物）是用于治療、治愈、預(yù)防或診斷疾病或促進(jìn)健康的物質(zhì)。根據(jù)這一定義，藥物必須滿足一些標(biāo)準(zhǔn)，例如具有治療任何疾病的適應(yīng)癥并且是現(xiàn)成的產(chǎn)品。
因此，根據(jù)定義，干細(xì)胞藥物是基于干細(xì)胞的現(xiàn)成產(chǎn)品，用于治療、治愈、預(yù)防或診斷疾病或促進(jìn)健康。
干細(xì)胞藥物：從個性化到普適化
個性化醫(yī)療是一種將患者分成不同組的醫(yī)療程序，根據(jù)患者的預(yù)期反應(yīng)或患病風(fēng)險，為其量身定制醫(yī)療決策、實(shí)踐、干預(yù)和/或產(chǎn)品。
干細(xì)胞為個性化醫(yī)療提供了一種新方法。事實(shí)上，使用干細(xì)胞的“個性化醫(yī)療”在過去 10 年中已成為一個流行術(shù)語。
到目前為止，個性化醫(yī)療中至少有兩種使用干細(xì)胞的方法，如下圖所示。
圖：干細(xì)胞在個性化醫(yī)療中的應(yīng)用。干細(xì)胞可用于各種個性化醫(yī)療，包括用于藥物篩選或評估的疾病模型、用于基因校正的干細(xì)胞基因治療以及干細(xì)胞治療性移植。
在干細(xì)胞移植中，患者自體干細(xì)胞用于治療其疾病。然而，由于衰老導(dǎo)致的干細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量的下降是這種方法的主要限制。
然而，在山中伸彌成功從皮膚成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）產(chǎn)生后，科學(xué)家們希望個性化醫(yī)療能夠利用自體重編程干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)更廣泛的臨床應(yīng)用（下圖），例如，糖尿病、帕金森、腦卒中、腫瘤等。
圖：誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞用于個性化醫(yī)療。最初從皮膚中分離的成纖維細(xì)胞隨后被重新編程為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC)。在移植到患者體內(nèi)之前，iPSC 會進(jìn)一步分化為特定細(xì)胞類型。
干細(xì)胞藥物普惠醫(yī)療已成為干細(xì)胞治療的新選擇。干細(xì)胞藥物可以克服自體干細(xì)胞的所有主要局限性。
特別是質(zhì)量、數(shù)量和價格可以控制?；趥惱韺彶楹图?xì)胞療法的特性，個性化自體細(xì)胞醫(yī)療需要成為重要的發(fā)展趨勢，是一種面向再生醫(yī)學(xué)的主要醫(yī)療形式。
基于間充質(zhì)干細(xì)胞的藥物
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是人體中最常見的干細(xì)胞。它們存在于幾乎所有組織中，但最常見的來源是骨髓、脂肪組織、臍帶組織、臍帶血和胎盤。
盡管來自不同組織的 MSC 具有共同的特性，但它們也表現(xiàn)出不同的特性。與其他類型的干細(xì)胞不同，MSC 具有多種功能；它們不僅分化為多個細(xì)胞譜系，而且還產(chǎn)生細(xì)胞因子和生長因子池來執(zhí)行免疫調(diào)節(jié)并促進(jìn)損傷愈合和組織再生。
MSCs 因其多譜系分化潛力而適用于干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用。干細(xì)胞可以在體外或體內(nèi)分化成功能性細(xì)胞，從而替代老化或受損的細(xì)胞。
在大多數(shù)情況下，MSC 被用作干細(xì)胞藥物的來源。干細(xì)胞藥物介導(dǎo)的兩種主要治療機(jī)制是免疫調(diào)節(jié)和旁分泌/內(nèi)分泌作用。免疫調(diào)節(jié)是當(dāng)今商業(yè)化干細(xì)胞藥物最常見的機(jī)制；約 80% 的干細(xì)胞藥物產(chǎn)品通過免疫調(diào)節(jié)起作用。
這意味著宿主免疫系統(tǒng)可以通過干細(xì)胞與宿主免疫細(xì)胞之間的間接或直接相互作用進(jìn)行調(diào)節(jié)。
MSCs的第二個主要作用機(jī)制與干細(xì)胞產(chǎn)生的生長因子有關(guān)。MSC 可以產(chǎn)生一系列生長因子和細(xì)胞因子，這些因子和細(xì)胞因子對其他細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)作用。
MSC 可以產(chǎn)生刺激宿主干細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡和刺激血管生成的因子。一些細(xì)胞因子發(fā)揮旁分泌作用，而另一些可能具有內(nèi)分泌作用。
基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的藥物
干細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域因重編程技術(shù)的驚人發(fā)展而飛速發(fā)展。通過重編程因子的異位共表達(dá)恢復(fù)體細(xì)胞多能性的能力為模擬人類疾病創(chuàng)造了強(qiáng)大的新機(jī)會，并為個性化再生細(xì)胞療法帶來了希望。
經(jīng)過數(shù)十年的制約，細(xì)胞生物學(xué)已成為一個蓬勃發(fā)展的研究領(lǐng)域，因為它實(shí)現(xiàn)了一個長期的夙愿，成功地從患者細(xì)胞中分離出多能干細(xì)胞。
圖：小鼠胚胎干細(xì)胞 ES ( a ) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSC ( b ) 細(xì)胞形成圓頂狀、可折射的集落。
誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）來源于皮膚或血液細(xì)胞，這些細(xì)胞已被重新編程回到類似胚胎的多能狀態(tài)，從而能夠開發(fā)出治療所需的任何類型的人體細(xì)胞的無限來源。
iPSC在細(xì)胞治療、疾病建模、藥物發(fā)現(xiàn)和毒理學(xué)篩選等擁有廣泛的應(yīng)用前景。
近年來，利用 iPS 細(xì)胞技術(shù)的再生醫(yī)學(xué)取得了顯著進(jìn)展?；?iPS 細(xì)胞的療法或即將應(yīng)用于臨床的療法，包括用于眼科、神經(jīng)科、心臟、血液科、軟骨和代謝疾病的療法。
例如，誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞可以被誘導(dǎo)成為β胰島細(xì)胞來治療糖尿病，血細(xì)胞可以為白血病患者制造不含癌細(xì)胞的新血液，神經(jīng)元可以治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
未來幾年，基于 iPS 細(xì)胞技術(shù)的再生醫(yī)學(xué)將進(jìn)一步普及。
干細(xì)胞藥物的未來
近年來，干細(xì)胞治療研究已從使用整個干細(xì)胞發(fā)展到使用來自干細(xì)胞的成分。這些成分包括干細(xì)胞提取物、微泡和外泌體，它們都表現(xiàn)出各種生物活性。
例如，來自 MSCs 的外泌體具有與整個 MSCs 類似的功能，包括修復(fù)組織損傷、抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。
研究證明來自人類干細(xì)胞的外泌體可通過優(yōu)化成纖維細(xì)胞的特性來加速皮膚傷口愈合。與 MSCs 類似，來自 MSCs 的細(xì)胞外囊泡 (EVs) 可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。
來自干細(xì)胞的外泌體還能影響其他系統(tǒng)和器官，比如心血管系統(tǒng)、腎臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)。在心血管系統(tǒng)中，外泌體被認(rèn)為是心臟保護(hù)劑；它們已被證實(shí)具有促血管生成作用并且參與減少細(xì)胞凋亡和心臟纖維化。
臨床研究證明單次靜脈注射外泌體可有效增強(qiáng)心肌梗死后的心臟功能和幾何形狀，這是由于生物能量重建、減少氧化應(yīng)激和激活促存活信號（增強(qiáng) PI3K/Akt 信號）。
在腎臟方面，研究表明基于 MSC 的外泌體可有效治療急性腎損傷。此外，MSC 衍生的外泌體還可用于治療纖維化肝病。
在某些肌肉骨骼系統(tǒng)疾病中，外泌體可觸發(fā) MSC 分化為成骨細(xì)胞，并通過增強(qiáng)肌肉生成和血管生成來刺激骨骼肌再生。
在神經(jīng)系統(tǒng)中，MSC 衍生的外泌體已在神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)退行性疾病的治療中得到評估；它們已被證明可以增強(qiáng)血管生成和神經(jīng)生成，減少炎癥并改善空間學(xué)習(xí)和感覺運(yùn)動功能。
綜上所述，上述發(fā)現(xiàn)預(yù)示著干細(xì)胞治療（即干細(xì)胞藥物）新時代的到來。在這里，微囊泡或外泌體中的干細(xì)胞成分（mRNA、蛋白質(zhì)和肽）可以比整個干細(xì)胞更有效。
當(dāng)然，干細(xì)胞藥物的優(yōu)勢包括降低免疫原性以及易于加工、儲存和輸送。不含干細(xì)胞的藥物可能在再生醫(yī)學(xué)中發(fā)揮潛在的重要和新興的作用。
干細(xì)胞藥物是利用干細(xì)胞生產(chǎn)的醫(yī)藥新成員，各國已批準(zhǔn)十余種干細(xì)胞藥物投入臨床應(yīng)用，這些產(chǎn)品可能含有活的造血干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞。
干細(xì)胞藥物憑借其免疫原性降低、易于加工等優(yōu)勢，已成為全球干細(xì)胞治療領(lǐng)域一個頗具前景的新平臺。
作為醫(yī)藥新產(chǎn)品，干細(xì)胞藥物有望在不久的將來為制藥和醫(yī)療行業(yè)帶來巨大貢獻(xiàn)。在臨床應(yīng)用方面，除了含有活體和全干細(xì)胞的干細(xì)胞藥物外，含有干細(xì)胞成分（如提取物、外泌體和囊泡）的新型干細(xì)胞藥物正在開發(fā)中，預(yù)計將很快上市。