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一、背景介紹
帕金森?。≒arkinson’s Disease, PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，多見于中老年人，病因不明確，可能與遺傳、環(huán)境因素以及神經(jīng)系統(tǒng)老化有關(guān)。主要病理變化為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死，臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、面部表情減少、四肢肌肉張力增高、步態(tài)不穩(wěn)、平衡障礙、感覺障礙、失眠、便秘、焦慮和抑郁等。
目前我國帕金森病的平均患病年齡為60歲，患者已超300萬人，帕金森病已經(jīng)成為腫瘤、心腦血管疾病以外的中老年常見疾病。早期患者可能出現(xiàn)肢體顫動、便秘、消化不良等癥狀，主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮等；晚期患者則會出現(xiàn)生活不能自理、肺部感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重患者甚至?xí)霈F(xiàn)肺栓塞等情況。運(yùn)動失衡障礙可能造成患者骨折及其他并發(fā)癥，部分晚期患者需帶尿管和胃管，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。隨著我國人口老齡化的加劇，帕金森病患者也在逐年遞增。
預(yù)計(jì)到2030年，患病人數(shù)將達(dá)到近500萬人，幾乎占到全球帕金森病患病人數(shù)的一半。帕金森病是一種慢性進(jìn)展性疾病，每位患者都需要終身治療、全程管理，在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下，在不同的階段采用合適的治療方案，更好地改善癥狀，提高生活質(zhì)量。
二、帕金森病的治療方式
1. 傳統(tǒng)治療
當(dāng)前，針對帕金森病的主流干預(yù)方法主要有藥物干預(yù)和手術(shù)干預(yù)兩種途徑。在疾病早期，多巴胺能藥物可顯著改善癥狀，這一階段被喻為干預(yù)的“蜜月期”。然而，隨著病情進(jìn)入晚期，由于藥物引起的體內(nèi)非生理性的多巴胺濃度波動及其非特異性作用此類藥物的療效逐漸減弱，易誘發(fā)異動癥、關(guān)節(jié)僵硬等不良反應(yīng)，并存在依賴性，多數(shù)患者需終身服藥。手術(shù)方法主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)(DBS)，手術(shù)可以明顯改善運(yùn)動癥狀，尤其對肢體震顫和肌強(qiáng)直有較好的療效，但對姿勢步態(tài)障礙等軀體性中軸癥狀則無明顯作用。而且手術(shù)無法根治疾病，因此術(shù)后仍需繼續(xù)使用藥物治療。
2. 干細(xì)胞治療
干細(xì)胞治療作為一種新興的治療策略，為帕金森病的攻克帶來了新的曙光。目前，干細(xì)胞治療帕金森病的效果尚不確定，仍處于臨床研究階段。一部分病人應(yīng)用干細(xì)胞治療有效果，但也有一部分病人效果不顯著。目前研究較多且具有潛力的干細(xì)胞治療方式主要包括以下幾種：
胚胎干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞具有全能性，能夠分化為人體各種細(xì)胞類型。在帕金森病治療研究中，可在體外特定條件下將胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為多巴胺能神經(jīng)元。然后通過手術(shù)移植的方式，將這些分化得到的神經(jīng)元植入到患者腦內(nèi)的紋狀體部位。例如，一些早期的動物實(shí)驗(yàn)研究中，成功將胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的多巴胺能神經(jīng)元移植到帕金森病模型動物腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)能夠改善動物的運(yùn)動行為異常，部分動物的震顫、僵直等癥狀得到減輕，并且在腦內(nèi)可以檢測到移植的神經(jīng)元存活并與周圍神經(jīng)元建立了一定的連接，分泌多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)，從而起到補(bǔ)充缺失多巴胺能神經(jīng)元功能的作用。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。通過基因重編程技術(shù)，將成熟的體細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞、血液細(xì)胞等）誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為具有類似胚胎干細(xì)胞特性的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。這種細(xì)胞同樣可以在體外誘導(dǎo)分化為多巴胺能神經(jīng)元用于移植治療。
神經(jīng)干細(xì)胞。神經(jīng)干細(xì)胞存在于人體神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位，具有自我更新和分化為神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多種神經(jīng)細(xì)胞的能力。在帕金森病治療中，可從胎兒腦組織、成體腦內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞富集區(qū)域（如海馬齒狀回等）獲取神經(jīng)干細(xì)胞，經(jīng)過體外擴(kuò)增培養(yǎng)后，移植到患者腦內(nèi)。有研究顯示，移植后的神經(jīng)干細(xì)胞能夠在腦內(nèi)遷移、分化為多巴胺能神經(jīng)元，補(bǔ)充受損的神經(jīng)元群體，從而改善患者的運(yùn)動功能。
間充質(zhì)干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛，存在于人體多種組織和器官間質(zhì)中，如骨髓、脂肪、臍帶等。這些干細(xì)胞具有多向分化潛能、免疫調(diào)節(jié)功能以及旁分泌作用等特性。在帕金森病治療的研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞并非直接分化為多巴胺能神經(jīng)元來補(bǔ)充缺失，而是通過分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子、細(xì)胞因子等，來促進(jìn)腦內(nèi)原有神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化，保護(hù)受損的多巴胺能神經(jīng)元，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，進(jìn)而改善帕金森病的癥狀。
三、干細(xì)胞治療帕金森病研究案例
近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療帕金森具有顯著的潛力和希望。根據(jù)現(xiàn)有的研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果，我們一起來看看干細(xì)胞療法治療帕金森的安全性和有效性怎么樣。
案例 1
2018年6 月14日，中科院院士周琪及其團(tuán)隊(duì)在《Stem Cell Reports》雜志發(fā)表了《Human Clinical-Grade Parthenogenetic ESC-Derived Dopaminergic Neurons Recover Locomotive Defects of Nonhuman Primate Models of Parkinson's Disease》（人類臨床級胚胎干細(xì)胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元可恢復(fù)帕金森病非人靈長類動物模型的運(yùn)動缺陷）文章。該團(tuán)隊(duì)在靈長類動物模型中測試了人體胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性，為我國首項(xiàng)基于胚胎干細(xì)胞的I/II期帕金森病治療臨床研究（NCT03119636）提供了臨床前數(shù)據(jù)支持。
他們利用臨床級人胚胎干細(xì)胞分化出中腦多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞，經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)檢后移植到帕金森病猴腦內(nèi)，并進(jìn)行了長達(dá)兩年的跟蹤觀察。結(jié)果表明，植入的細(xì)胞可以在動物體內(nèi)長期存活并進(jìn)一步成熟，能有效改善帕金森猴的癥狀，而且沒有出現(xiàn)腫瘤和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。
案例 2
2020年5月13日，麻省總醫(yī)院神經(jīng)外科在國際期刊《New England Journal of Medicine》上發(fā)布了一篇《Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson's Disease》（個(gè)性化iPSC衍生的多巴胺祖細(xì)胞用于治療帕金森?。┑难芯拷Y(jié)果。
安全性評估：第一次植入后24個(gè)月和第二次植入后18個(gè)月，患者未報(bào)告任何不良事件或功能下降。結(jié)論：臨床和影像學(xué)結(jié)果表明，術(shù)后帕金森病癥狀的臨床指標(biāo)在植入后18至 24個(gè)月趨于穩(wěn)定或有所改善。
案例 3
2024年5月9日，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院在國際期刊《Journal of Neurosurgery and Psychiatry》上發(fā)布了一篇《Phase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-Soo3) in Parkinson's disease》（人類神經(jīng)干細(xì)胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病的安全性及初步療效的1期研究（ANGE-S003）的研究結(jié)果。
安全性評估：7名患者在治療后的12個(gè)月隨訪中共出現(xiàn)14起不良事件。沒有與ANGE-S003 相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。安全性測試未發(fā)現(xiàn)任何安全性問題。腦部MRI顯示無腫塊形成。結(jié)論：ANGE-S003治療可行、通常安全且耐受性良好，與臨床結(jié)果的功能改善相關(guān)，在第6個(gè)月達(dá)到峰值療效。
案例 4
2020年11月29日，行業(yè)期刊《Surg Neurol Int》上發(fā)表了一篇題為《Mesenchymal stem cells in Parkinson’s disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period》（間充質(zhì)干細(xì)胞在帕金森病中的應(yīng)用：移植后早期的運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀）的研究文章。使用自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療帕金森病患者，對12例帕金森病患者采用靜脈或靜脈聯(lián)合鼻腔注射（干細(xì)胞經(jīng)鼻腔給藥有其自身的優(yōu)勢，通過鼻腔途徑給藥的細(xì)胞通過篩板繞過血腦屏障進(jìn)入大腦和腦脊液 (CSF)，最大限度地減少了細(xì)胞向其他外周器官的損失，有助于靶向遞送給藥的細(xì)胞。）的方式移植間充質(zhì)干細(xì)胞。
分別在移植前及移植后1個(gè)月及3個(gè)月進(jìn)行運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀和整體生活質(zhì)量等評估。結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后患者運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。
總之，干細(xì)胞療法在帕金森病的治療上展現(xiàn)出巨大的潛力，尤其是在緩解癥狀和提高生活質(zhì)量方面。盡管目前大多數(shù)干細(xì)胞移植是安全的，但有效性方面參差不齊。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，干細(xì)胞療法有望成為帕金森病的替代治療策略之一。
四、干細(xì)胞治療帕金森病相關(guān)的研究備案和IND申報(bào)匯總
1. 干細(xì)胞治療帕金森病臨床研究備案項(xiàng)目
2024年1月，士澤生物醫(yī)藥（蘇州/上海）有限公司聯(lián)合上海市東方醫(yī)院（同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院）開展的“臨床級iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞治療中重度帕金森病的臨床研究”項(xiàng)目，經(jīng)過國家干細(xì)胞臨床研究專家委員會的多輪評審，正式由國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱兩委）批準(zhǔn)，開展國家級干細(xì)胞備案臨床研究（國家兩委局批準(zhǔn)開展臨床備案號：MR-31-24-001927）。
該項(xiàng)目是我國首個(gè)經(jīng)國家兩委局批準(zhǔn)開展的iPS衍生細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究。迄今為止，士澤生物臨床級iPSC衍生細(xì)胞治療中重度帕金森病最長隨訪期已超過9個(gè)月以上，迄今無細(xì)胞療法相關(guān)不良事件出現(xiàn)，且多例患者開關(guān)期時(shí)間及MDS-UPDRS評分量表等關(guān)鍵療效指標(biāo)及多項(xiàng)非運(yùn)動指標(biāo)均有顯著性改善趨勢。
2. 干細(xì)胞治療帕金森病IND申報(bào)＆獲批項(xiàng)目
我們看到“臨床研究備案”（6項(xiàng)）和“IND申報(bào)”（受理5項(xiàng)，獲批4項(xiàng)）項(xiàng)目里，干細(xì)胞對帕金森病治療涉及到項(xiàng)目并不多。涉及到的干細(xì)胞種類有：胚胎干細(xì)胞分化的神經(jīng)前體細(xì)胞、人源神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞、羊膜上皮干細(xì)胞、iPSC來源的多巴胺能前體細(xì)胞等。
值得一提的是由睿健醫(yī)藥科技有限公司（簡稱：睿健醫(yī)藥）完全自主開發(fā)的、全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的、基于化學(xué)誘導(dǎo)的、通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品“人源多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞注射液”（NouvNeu001，受理號：CXSL2300346），目前已順利結(jié)束I期臨床實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)表明其安全性和耐受性良好，順利達(dá)到研究主要目標(biāo)，其次要指標(biāo)療效數(shù)據(jù)已經(jīng)展示出顯著的市場優(yōu)勢。NouvNeu001也成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床II期的iPSC衍生的通用型帕金森細(xì)胞治療產(chǎn)品。
2023年12月11日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)了睿健醫(yī)藥以早發(fā)型帕金森病為適應(yīng)癥的在研管線NouvNeu003（受理號：CXSL2300628）的IND申請，成為睿健醫(yī)藥獲批的第二起IND。該管線面向發(fā)病年齡不足50歲的帕金森患者，與NouvNeu001共同搭建起分別針對帕金森“一早一老”兩大患者人群、同時(shí)囊括遺傳型與非遺傳型的全生命周期、全治療周期完全覆蓋的戰(zhàn)略布局。
2025年2月22日，躍賽生物針對帕金森病的自體iPSC（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）衍生細(xì)胞藥物UX-DA001注射液IND申請獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)，成為全球首款同時(shí)在中美獲批進(jìn)入臨床階段的iPSC來源帕金森病自體細(xì)胞治療藥物。2個(gè)月內(nèi)躍賽生物實(shí)現(xiàn)了帕金森病管線中美兩地IND“雙報(bào)雙批”。
五、干細(xì)胞治療帕金森病的挑戰(zhàn)和展望
1. 挑戰(zhàn)
細(xì)胞來源與特性問題。(1)倫理困境：胚胎干細(xì)胞具有強(qiáng)大的分化潛能，但獲取胚胎干細(xì)胞往往涉及到對胚胎的破壞，這在道德和倫理層面受到了限制，引發(fā)了廣泛的爭議。(2)免疫排斥與致瘤風(fēng)險(xiǎn)：無論是胚胎干細(xì)胞還是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，在異體移植時(shí)都可能面臨免疫排斥問題。而且，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在誘導(dǎo)過程中可能產(chǎn)生基因突變，導(dǎo)致細(xì)胞在體內(nèi)形成腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。(3)分化效率與純度：將干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為特定的多巴胺能神經(jīng)元是關(guān)鍵，但目前技術(shù)難以確保高效且高純度地獲得所需的神經(jīng)元類型。
移植技術(shù)與療效維持。(1)手術(shù)操作難度：將干細(xì)胞準(zhǔn)確地移植到帕金森病患者腦內(nèi)的紋狀體部位是極具挑戰(zhàn)性的。腦內(nèi)的手術(shù)操作要求極高的精準(zhǔn)度，稍有偏差可能導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)損傷。(2)細(xì)胞存活與功能整合：移植后的干細(xì)胞需要在腦內(nèi)惡劣的微環(huán)境中存活，并且與周圍的神經(jīng)元建立起有效的連接才能發(fā)揮作用。目前，細(xì)胞的存活率較低，且與宿主神經(jīng)元的整合效果不理想。
臨床評估與監(jiān)管障礙。(1)長期療效監(jiān)測：帕金森病是一種慢性進(jìn)展性疾病，干細(xì)胞治療的長期療效評估至關(guān)重要，但目前的研究大多集中在短期效果上，缺乏對患者多年后病情發(fā)展的跟蹤數(shù)據(jù)。(2)安全性評估與臨床試驗(yàn)規(guī)范：確保干細(xì)胞治療的安全性是臨床應(yīng)用的前提。由于缺乏統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，難以對不同研究的安全性和有效性進(jìn)行準(zhǔn)確評估和比較。
2. 展望
技術(shù)創(chuàng)新與突破。(1)優(yōu)化誘導(dǎo)分化方案：通過深入研究細(xì)胞分化的分子機(jī)制，開發(fā)新的誘導(dǎo)分化方法，提高干細(xì)胞向多巴胺能神經(jīng)元分化的效率和純度。例如，利用基因編輯技術(shù)精確調(diào)控細(xì)胞分化過程中的關(guān)鍵基因表達(dá)，減少異常分化的發(fā)生。(2)改善移植技術(shù)與微環(huán)境：研發(fā)先進(jìn)的細(xì)胞移植技術(shù)，如使用納米技術(shù)輔助細(xì)胞遞送，提高移植的精準(zhǔn)度。同時(shí)，通過開發(fā)新型生物材料和藥物，改善腦內(nèi)微環(huán)境，促進(jìn)移植細(xì)胞的存活和功能整合。例如，設(shè)計(jì)具有神經(jīng)保護(hù)和營養(yǎng)支持功能的生物支架，為移植細(xì)胞提供適宜的生長環(huán)境。
臨床應(yīng)用與發(fā)展。(1)個(gè)性化治療策略：隨著對帕金森病發(fā)病機(jī)制和患者個(gè)體差異的深入了解，未來有望實(shí)現(xiàn)基于患者個(gè)體基因和病情特征的個(gè)性化干細(xì)胞治療方案。通過分析患者的基因信息和疾病狀態(tài)，選擇最適合的干細(xì)胞類型和移植方法，提高治療效果。(2)聯(lián)合治療模式：干細(xì)胞治療與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用將是未來的發(fā)展方向。例如，將干細(xì)胞移植與藥物治療、物理康復(fù)治療、基因治療等相結(jié)合，從多個(gè)角度對帕金森病進(jìn)行綜合干預(yù)，增強(qiáng)治療效果，延緩疾病進(jìn)展。
干細(xì)胞治療帕金森病雖然面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入，有望在未來為帕金森病患者帶來更有效的治療方案和治愈希望。