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2024 年底中美兩款干細(xì)胞的上市獲批點(diǎn)燃了干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)賽道的熱度，成為 2025 年的熱門話題，在資本依舊寒冬的上半年逆勢(shì)上揚(yáng)，近十家企業(yè)累計(jì)完成超 5 億元人民幣融資，多個(gè)臨床管線取得關(guān)鍵進(jìn)展，海南博鰲的先行收費(fèi)項(xiàng)目推進(jìn)了干細(xì)胞治療行業(yè)的發(fā)展。上篇文章梳理了干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)賽道基本脈絡(luò)，本文對(duì)國(guó)內(nèi)在研管線進(jìn)行綜合盤點(diǎn)，供參考與討論。
一、在研管線梳理，適應(yīng)癥進(jìn)展差異大
干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)方面根據(jù)公開信息統(tǒng)計(jì)的 133 條在研管線中，從適應(yīng)癥類型的角來(lái)看，神經(jīng)系統(tǒng)例如腦卒中與帕金森癥相關(guān)的管線數(shù)量高達(dá) 24 條，其中以 iPSC 路徑的管線占據(jù)一半以上，呼吸系統(tǒng)適應(yīng)癥達(dá) 23 條在研管線，膝骨關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥目前超 13 條管線在研，肝、皮膚、GvHD 等系統(tǒng)性疾病各有 11 條管線在研，這其中 MSC 均為主要技術(shù)路徑。按進(jìn)度來(lái)看，目前中國(guó)首款上市的干細(xì)胞治療藥物來(lái)自鉑生卓越的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療 GvHD，另外多個(gè) GvHD 管線位于 III 期或 II 期臨床試驗(yàn)。除此之外進(jìn)入臨床 3 期的管線包含 2 條膝骨關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥藥物以及 2 條肛周疾病治療藥物。
從細(xì)胞類型角度，間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)路徑管線超 80 條，進(jìn)展相對(duì)較快，中國(guó)首款上市的干細(xì)胞治療藥物來(lái)自鉑生卓越的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療 GvHD，另外多個(gè)管線位于 III 期或 II 期臨床試驗(yàn)。iPSC 管線數(shù)量為 35 條，管線進(jìn)展相對(duì)早期，僅有少數(shù)管線位于臨床 I 期與 II 期，大多數(shù)管線位于臨床前或 IND 申請(qǐng)階段。組織干細(xì)胞管線數(shù)量為 7 條，其中代表性的吉美瑞生的肺氣管基底層干細(xì)胞治療特發(fā)性肺纖維化位于臨床 II/III 期，其余均位于臨床前或 IND 申請(qǐng)階段。胚胎干細(xì)胞方面主要為澤輝生物港股申請(qǐng)上市與愛姆斯坦生物。
截至 2025 年 5 月部分干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)管線情況如下：
二、干細(xì)胞特征對(duì)應(yīng)不同應(yīng)用場(chǎng)景
1. 胚胎干細(xì)胞
（1）關(guān)鍵特征
胚胎干細(xì)胞來(lái)源于早期胚胎，相比逆分化誘導(dǎo)生成的 iPSC 來(lái)說人為干預(yù)更少，因此更接近人體細(xì)胞本身表征。然而胚胎干細(xì)胞的來(lái)源受限，因其獲取需要嚴(yán)格符合倫理要求的胚胎捐獻(xiàn)，因此用于藥物開發(fā)的細(xì)胞庫(kù)均來(lái)自國(guó)內(nèi)符合倫理要求的機(jī)構(gòu)，目前國(guó)家干細(xì)胞資源庫(kù)是中國(guó)大陸唯一提供包含倫理資料的臨床級(jí)人胚干細(xì)胞。
（2）適合應(yīng)用場(chǎng)景
適合用于特定細(xì)胞引起的疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)國(guó)外眼科適應(yīng)癥占據(jù)近半。眼睛獨(dú)特的免疫特權(quán)，加上血眼屏障的加強(qiáng)，大大降低了移植細(xì)胞的排斥風(fēng)險(xiǎn)，且眼睛獨(dú)特而孤立的結(jié)構(gòu)最大限度地減少了這些細(xì)胞向身體其他部位的擴(kuò)散，從而降低了意外的全身性影響的可能性，因此較為適合胚胎干細(xì)胞療法。
（3）突破方向
安全性問題是最引人矚目的問題，如何保證細(xì)胞移植后不引起腫瘤形成、畸胎瘤等并發(fā)癥是當(dāng)前研究的重要課題。另外，胚胎干細(xì)胞的定向誘導(dǎo)分化仍存在挑戰(zhàn)，不同的細(xì)胞系發(fā)育潛力不同。胚胎干細(xì)胞的多能性來(lái)源于其獨(dú)特的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，目前對(duì)這一機(jī)制的了解仍不充分。
2. 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞
（1）關(guān)鍵特征
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞由人類體細(xì)胞重編程逆分化培養(yǎng)而成，因此其來(lái)源廣泛，公司自建 iPSC 細(xì)胞庫(kù)或從服務(wù)方購(gòu)買均可。誘導(dǎo)成功的 iPSC 的標(biāo)準(zhǔn)是接近胚胎干細(xì)胞，因此細(xì)胞表征需要嚴(yán)格把控。另外，由于日本理化所對(duì) iPSC 相關(guān)有著較為完整的專利保護(hù)，因此專利費(fèi)支付是中國(guó) iPSC 企業(yè)難以繞開的話題。
（2）適合應(yīng)用場(chǎng)景
適合用于特定細(xì)胞引起的疾病，比如眼科、胰島細(xì)胞、多巴胺神經(jīng)元缺失導(dǎo)致的帕金森等。
（3）突破方向
1）iPSC 重編程問題：iPSC 由于需要多步誘導(dǎo)體外重編程，除了需要注意重編程方式的是否整合以及表達(dá)效率與時(shí)間，也需要注意重編程后的細(xì)胞如何建立更為科學(xué)的細(xì)胞表征方式。iPSC 細(xì)胞誘導(dǎo)后仍舊可能攜帶原始細(xì)胞的表觀遺傳修飾，基因編輯可能帶來(lái)諸多風(fēng)險(xiǎn)，其細(xì)胞質(zhì)量需要多加留意。
2）排斥問題：對(duì)于 iPSC 和 MSC 細(xì)胞選擇需要找到免疫適配度更高的細(xì)胞類型，在 iPSC 和 MSC 的應(yīng)用項(xiàng)目中多使用異體細(xì)胞，可以選擇挑選萬(wàn)能供體細(xì)胞或敲除免疫原性基因，在此基礎(chǔ)上臨床可選擇搭配免疫抑制劑。
3）分化效率：iPSC 需要多步誘導(dǎo)重編程，為了較快分化減少人為干預(yù)的影響，以及更接近高活性的胚胎干細(xì)胞，其分化效率尤為關(guān)鍵。
3. 間充質(zhì)干細(xì)胞
（1）關(guān)鍵特征
間充質(zhì)干細(xì)胞是最先成藥的類型，其不僅有分化的功能也發(fā)揮旁分泌調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用，市面上臍帶、骨髓、脂肪等來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞庫(kù)較多，是研究最為廣泛的細(xì)胞類型。
（2）適合應(yīng)用場(chǎng)景
可用于系統(tǒng)或局部環(huán)境調(diào)整的適應(yīng)癥，比如 GvHD、關(guān)節(jié)炎等炎癥相關(guān)疾病。
（3）突破方向
1）成瘤性仍待觀察：盡管大量研究和臨床試驗(yàn)普遍報(bào)告間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全的，副作用最小，但腫瘤發(fā)生的可能性仍然是一個(gè)重大問題。這是因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞具有某些共同特征，例如長(zhǎng)時(shí)間的增殖和對(duì)細(xì)胞凋亡的高抵抗力。包括供體年齡和受體免疫狀態(tài)在內(nèi)的多種因素會(huì)影響間充質(zhì)干細(xì)胞移植后腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。MSC 的操作和長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)也可能導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定，增加惡性轉(zhuǎn)化的可能性。
2）藥代動(dòng)力學(xué)與療效機(jī)制不明確：MSCs 在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)分布、遷移效率及長(zhǎng)期存活率仍不清晰，影響劑量標(biāo)準(zhǔn)化。研究表明，大多數(shù)靜脈注射的 MSCs 駐留在肺部，如何使 MSCs 歸巢到損傷部位發(fā)揮作用十分重要。
3）干細(xì)胞異質(zhì)性導(dǎo)致療效差異：同一干細(xì)胞群體中存在基因表達(dá)、蛋白質(zhì)表達(dá)、表觀遺傳修飾、細(xì)胞形態(tài)、代謝途徑等方面的生物學(xué)差異。雖然通過單細(xì)胞 RNA 測(cè)序等技術(shù)可識(shí)別出多個(gè)功能亞群，并分析每個(gè)亞群的主要功能差異，但仍需解決將所需功能亞群細(xì)胞分選的技術(shù)難點(diǎn)和特殊培養(yǎng)基的定制難度。攻克這些難度，才可以大大提高治療的一致性，加強(qiáng)治療效果。
4）生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化難題：不同來(lái)源、不同培養(yǎng)條件、凍存技術(shù)均會(huì)導(dǎo)致 MSCs 的異質(zhì)性，從而導(dǎo)致療效波動(dòng)。2024 年全球僅 2 款 MSC 產(chǎn)品獲批，也凸顯了標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制的重要性。每種干細(xì)胞 MSCs 產(chǎn)品需嚴(yán)格控制生產(chǎn)流程，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以減少可能的療效差異。
毫無(wú)疑問，再生醫(yī)學(xué)將是 21 世紀(jì)醫(yī)學(xué)界發(fā)展的重要方向之一，雖然對(duì)比其他療法整體還是處于早期階段，除了肺、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)等少數(shù)幾個(gè)方向研究時(shí)間較長(zhǎng)外，其他領(lǐng)域存在大量空白，市場(chǎng)可期。