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來源：生物谷
帕金森病是第二大流行的神經(jīng)退行性疾病，影響了數(shù)以百萬計的老年人。提到帕金森病，很多人第一印象便是患者會出現(xiàn)手部顫抖、步態(tài)不穩(wěn)等運動功能障礙表現(xiàn)。而引起帕金森病的根本原因就是因為患者中腦多巴胺能神經(jīng)元喪失受損并死亡。
目前的標準療法是多巴胺替代療法，但這種療法治標不治本，且存在著較大的副作用。因此，研究者們一直致力于探索新的治療方案，其中最具潛力的便是移植新的細胞，替代失去的中腦多巴胺能神經(jīng)元，稱為細胞替代療法。但在過去幾十年里，研究者們發(fā)現(xiàn)移植的多巴胺能神經(jīng)元大多未能存活，即使是自體移植，細胞存活率也受到限制，癥狀改善不顯著。
近日，來自哈佛醫(yī)學院的研究團隊在Nature雜志上發(fā)表了最新研究成果[1]，表明移植手術本身會引發(fā)腦組織急性炎癥和嚴重的免疫反應，導致大多數(shù)移植的中腦多巴胺神經(jīng)元（mDA）死亡，而當mDA細胞與調(diào)節(jié)性T細胞共同移植時，則可以有效抑制手術本身的不良影響，顯著提高移植細胞的存活。這些發(fā)現(xiàn)為使用細胞療法治療神經(jīng)退行性疾病提供了一條途徑。
DOI: 10.1038/s41586-023-06300-4
移植后中腦多巴胺神經(jīng)元出現(xiàn)快速丟失現(xiàn)象
研究人員為了模擬人類中腦多巴胺神經(jīng)元（mDAN）在體內(nèi)的早期存活率，將帕金森病患者來源的中腦多巴胺祖細胞（mDAP）移植給自體免疫細胞人源化小鼠，最終發(fā)現(xiàn)，竟然只有不到1%的mDAP（相當于不到10%的mDAN）存活。除此之外，大量免疫細胞，如人巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞、白細胞，及T淋巴細胞在移植的細胞附近積累。進一步，研究人員為了排除是否是因為小鼠存在免疫缺陷導致的這一現(xiàn)象，重新在免疫功能正常的大鼠中重復了實驗，最終結(jié)果與上述免疫缺陷小鼠結(jié)果一致，表明老鼠大腦對穿透性腦損傷（即手術的針刺創(chuàng)傷）存在免疫反應。
研究人員還分析了不同時間點的免疫反應及驗證浸潤，發(fā)現(xiàn)在第7天時，IFN-γ陽性細胞水平達到峰值，其他多種炎癥性細胞表達水平也在第7天時達到峰值，一個月后開始下降。值得注意的是，注射部位附近的腦細胞死亡也在第7天時達到峰值。因此，研究人員推測，植入的mDAP細胞可能是在移植后不久受到免疫反應及炎癥刺激誘導的死亡。
DOI: 10.1038/s41586-023-06300-4
體外免疫原性分析
研究人員進一步詳細探討了神經(jīng)炎癥帶來的影響，將促炎細胞因子與mDAP一起培養(yǎng)，那促炎細胞因子不會顯著改變除HLA分子外的mDAP中免疫原性相關分子的表達。但如果將外周血單核細胞（PBMC）與mDAP共培養(yǎng)，經(jīng)過促炎細胞因子刺激后，T細胞活性顯著增加，mDAP細胞凋亡增加，表明mDAN的早期死亡不是由移植的自體mDAP的免疫原性引起的，而是由體內(nèi)免疫細胞被異常激活導致的。
DOI: 10.1038/s41586-023-06300-4
接下來，研究團隊分析了共培養(yǎng)后的細胞表達情況，發(fā)現(xiàn)針刺創(chuàng)傷急性炎癥誘導的促炎細胞因子在體外會優(yōu)先導致TH mDAN丟失，而這一環(huán)節(jié)可以通過與Treg細胞共孵育來挽救。
DOI: 10.1038/s41586-023-06300-4
Treg細胞對異種移植物的治療作用
基于上述情況，研究人員假設在移植性宿主病中，Treg細胞可以保護mDAN細胞免受針刺創(chuàng)傷急性炎癥誘導的細胞死亡并進行了驗證，將mDAP與Treg細胞共同移植入大鼠腦內(nèi)并在兩周或四周時檢測相關指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Treg細胞能夠提供短暫的移植保護，抑制了第2天時的促炎細胞因子急性誘導和第7天時的炎癥性細胞浸潤，加入免疫抑制藥物的輔助治療后，移植細胞能夠得到一定程度的存活，期間無發(fā)生嚴重的移植不良反應。
DOI: 10.1038/s41586-023-06300-4
Treg細胞對自體移植物的治療作用
研究人員進一步評估了Treg細胞與mDAP共移植在自體免疫細胞人源化小鼠中的存活情況，發(fā)現(xiàn)2個月的存活期內(nèi)，相比mDAP單獨移植，共移植顯著增加了mDAP數(shù)量，還顯著抑制了植入部位的其他非多巴胺能細胞（包括反應性炎性細胞）的存活。除此之外，研究人員還觀察到了帕金森病相關旋轉(zhuǎn)行為和前肢功能的顯著改善，表明Treg細胞保護植入的mDAP免受宿主對針刺創(chuàng)傷的急性炎癥反應，從而使得植入的mDAP可以分化為mDAN并改善帕金森病，且未見免疫異常反應。
DOI: 10.1038/s41586-023-06300-4
小結(jié)
綜上所述，盡管這項研究結(jié)果還局限于動物疾病模型上，但不可否認的是這項研究提供了一條使用細胞移植療法治療帕金森病時提高移植細胞存活率的現(xiàn)實可行的方法：共移植Treg細胞。
如作者所描述一樣，手術過程中的針刺創(chuàng)傷是神經(jīng)系統(tǒng)細胞療法中的一個普遍問題，因此可以將這一原理延伸到其他神經(jīng)退行性疾病中去，如阿爾茨海默病、“漸凍人”癥等，通過免疫細胞“保駕護航”。