EN
來源：上觀新聞
如果想知道中國在地球上的方位，一幅世界地圖即可一目了然。一直以來，我們缺失一幅有關靈長類大腦的“地圖”。它由哪些細胞組成，這些細胞的空間分布有什么規(guī)律，是腦科學的基本問題，既是國際科學前沿也是各國“腦計劃”優(yōu)先布局的研究熱點，其重要性相當于人類基因組計劃繪制完成的DNA堿基序列。
近日，我國科學家領銜106人的科研團隊，利用我國自主研發(fā)、國際領先的超高精度大視場空間轉錄組測序技術和高通量單細胞核轉錄組測序技術，在國際上首次獲取目前為止最完整的獼猴大腦全皮層基因表達數(shù)據(jù)，成功繪制了三維單細胞空間分布圖譜，揭示了細胞類型的組成和靈長類腦區(qū)層級結構之間的關系。
7月12日晚，相關研究論文在線發(fā)表于國際學術期刊《細胞》
該研究成果由中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）與華大生命科學研究院、臨港實驗室、上海腦科學與類腦研究中心、騰訊人工智能實驗室、深圳國家基因庫、瑞典皇家理工學院和瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院等單位合作完成。
百萬級別的靈長類大腦數(shù)據(jù)
與其他物種相比，靈長類動物具有更高的認知和社會能力，同時具有更大體積的大腦和更多細胞類型。比如，嚙齒類的小鼠大腦重約0.416克，有7000萬神經(jīng)元細胞；獼猴大腦重約87.35克，有60億神經(jīng)元細胞；人類大腦重約1508克，有860億神經(jīng)元細胞。
靈長類大腦數(shù)量巨大的神經(jīng)元細胞，相互連接形成了復雜而精細的神經(jīng)環(huán)路，正是這些細胞和環(huán)路的異常導致了多種腦疾病。非人靈長類動物，比如獼猴，由于進化上的相近，與人類具有95%以上的遺傳物質同源性和最接近的基因背景及表型特征，是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究最合適甚至是唯一的模型動物。
“如果能確切知道獼猴大腦的每個位置是什么類型的細胞，細胞之間是怎么連接的，就可以進一步去研究人腦的功能，更好地闡釋腦疾病是如何發(fā)生的，從而去尋找藥物靶點。”中國科學院院士、中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心學術主任蒲慕明說。
獼猴大腦神經(jīng)元細胞的直徑是10微米級，而現(xiàn)有的CT單細胞分辨率為毫米級或厘米級，因此只能識別出大腦某個區(qū)域有無異常，但無法分辨具體是哪個細胞有問題。此次研究采用了自主開發(fā)的大視野空間轉錄組測序技術，不僅可全覆蓋獼猴的所有腦區(qū)，其亞細胞分辨率還可實現(xiàn)單細胞水平的空間基因表達圖譜。“所謂空間，即細胞的位置信息。之前其他課題組發(fā)布過非人靈長類個別腦區(qū)的數(shù)據(jù)集，但既沒有覆蓋全腦區(qū)，也缺少細胞的位置信息。”論文共同通訊作者之一、中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心李澄宇研究員介紹。
攻關團隊還自主開發(fā)了獼猴大腦薄切片方法，采集了3只獼猴左半腦的161張厚度為10微米切片的空間基因表達數(shù)據(jù)，從而提供了目前最完整的百萬級別的靈長類大腦數(shù)據(jù)。這一數(shù)據(jù)相比去年美國發(fā)布的小鼠大腦單細胞分布圖譜，不僅提高了兩個數(shù)量級，還增加了細胞的位置信息。
首次發(fā)現(xiàn)獼猴大腦有264種類型的細胞
此次研究有何新發(fā)現(xiàn)？“我們首次發(fā)現(xiàn)獼猴大腦有264種類型的細胞，其中興奮性神經(jīng)元占比最多，約60%到70%，其余的是抑制性神經(jīng)元以及非神經(jīng)元細胞。”論文共同通訊作者之一、中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心青年研究員孫怡迪介紹，不同皮層的腦區(qū)有不同類型的細胞，處于相同層級的腦區(qū)往往具有相似的細胞類型。
攻關團隊通過與公開發(fā)表的人腦和鼠腦的單細胞數(shù)據(jù)進行比較，發(fā)現(xiàn)靈長類特有的6類興奮性神經(jīng)元細胞，分布于大腦皮層第四層，并且這些細胞高度表達為與人類疾病相關的基因，比如語言功能障礙、智力發(fā)育不全等。
中國科學院院士、海南大學校長駱清銘評價此項研究，“將有助于理解腦細胞的構成以及腦疾病發(fā)生發(fā)展的原因，是具有里程碑意義的進展。”
論文審稿人認為，“呈現(xiàn)了一個更全面的數(shù)據(jù)集，經(jīng)過精細和新穎的分析，揭示了與靈長類皮層區(qū)域的組織和進化相關的有趣發(fā)現(xiàn)……并激發(fā)未來令人期待的研究。”
這項工作為進一步理解腦結構和功能提供了重要的基礎數(shù)據(jù)庫，現(xiàn)已公開共享（https://macaque.digital-brain.cn/spatial-omics），有需要者可“按圖索驥”。
獼猴大腦皮層細胞類型及基因表達數(shù)據(jù)庫
記者手記
采訪中，共同造就這一里程碑式突破的背后，令人印象深刻。
首先是“團隊攻關”。來自17家科研院所和企業(yè)的106位科研人員，其中絕大多數(shù)是年輕人，歷時兩年多，開了上百次線上線下會議，論文稿就修改了幾十版。盡管大家來自不同領域，但以任務為導向，眾志成城，從而有了高效的產(chǎn)出。“在資源和人力有限的情況下，要想在腦科學國際前沿領域占有一席之地，就要集中力量辦大事。”蒲慕明院士說。對此，駱清銘院士評價，“這是有組織地開展國際科研合作、實現(xiàn)引領性創(chuàng)新的范例。”
其次是人工智能與腦科學交叉結合的研究新范式。面對百萬級別的獼猴大腦數(shù)據(jù)，如何處理分析？“我們一開始的分析方法比較簡陋，后來引入基于人工智能的深度學習方法，并經(jīng)過多次迭代，大大提高了研究的整體效率。”孫怡迪說。該研究新范式為后續(xù)研究大腦進化、發(fā)育、衰老和發(fā)病機制等提供了重要基礎。
第三是攻堅克難的科學家精神。對于各國“腦計劃”優(yōu)先布局的這一研究熱點，攻關團隊一直在和時間賽跑。2021年春節(jié)前兩天，欣聞華大生命科學研究院自主研發(fā)了超高精度大視場空間基因表達測序技術，蒲慕明院士帶隊去談合作，雙方一拍即合，當天就開始了工作。
中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心的李超博士清晰記得，正式實驗時，是乍暖還寒的3月，幾十個人配合著做實驗，每天最后一道程序結束時已是凌晨一兩點。幾平方米的切片室，七八個人各司其職；顯微掃描室里，4臺顯微鏡下一張張圖像緩緩展開；樓道里，十幾個手拿芯片的實驗人員在各實驗室穿梭。為了趕時間，大家腳步匆匆，有時還要一路小跑，就連吃飯也只能掐著點匆匆地扒上幾口。如此高壓力下的實驗要連續(xù)五六天，為了不出錯，事先經(jīng)過了近一個月的培訓、練習和壓力測試。“大家都抱著一個信念，熟練一些，再熟練一些，每個操作都要心手相應、游刃有余。”
部分科研人員在慶祝實驗順利結束