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來源：BioArtMED
抑郁癥和老年癡呆癥分別是年輕人和老年人群中最為常見的重大腦疾病，目前臨床上嚴重缺乏對這兩種重大腦疾病的治療手段。許多長程的臨床追蹤研究表明，早年發(fā)生過抑郁癥的人會顯著增加晚年患老年癡呆癥的風險，表明抑郁癥是促進老年癡呆癥發(fā)生的獨立風險因素。然而，盡管抑郁癥與老年癡呆癥之間的臨床相關(guān)性已經(jīng)被報道多年，但抑郁癥促進老年癡呆發(fā)癥生的細胞分子機制尚不清楚。
鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白 (CALHM) 是一種具有四次跨膜結(jié)構(gòu)的電壓依賴的鈣離子通道，同時也是介導細胞ATP釋放的重要通道。因此，CALHM蛋白在維持哺乳動物生理功能等方面具有重要作用。已有研究表明，CALHM蛋白功能紊亂會導致多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生，包括抑郁癥和阿爾茨海默?。ˋD，老年癡呆癥的主要形式）。軍事醫(yī)學研究院袁增強課題組長期致力于CALHM蛋白功能的研究，首次發(fā)現(xiàn)Calhm2蛋白是一種鈣依賴的ATP釋放通道，并且發(fā)現(xiàn)其在抑郁癥樣小鼠模型大腦中顯著降低，Calhm2的缺少會導致大腦中星形膠質(zhì)細胞ATP 釋放顯著減少，進而導致小鼠的抑郁樣行為（Ma et al., Mol Psychiatry. 2018）；發(fā)現(xiàn)Calhm2 Q87A突變會顯著增加抑郁癥的易感性，并總結(jié)了星形膠質(zhì)細胞在抑郁和AD中的作用（Liao et al., PIBB. 2021; Liao et al., Front Med. 2021）；此外，袁增強團隊還發(fā)現(xiàn)Calhm2與AD的發(fā)生密切相關(guān)，小膠質(zhì)細胞特異性敲除Calhm2可以減輕5XFAD小鼠的神經(jīng)炎癥，進而改善AD小鼠的認知功能（Cheng et al., Sci. Adv. 2021）。這些研究結(jié)果提示，Calhm2可能是連接抑郁癥和老年癡呆癥的重要靶點。
近日，軍事醫(yī)學研究院袁增強課題組在AD領(lǐng)域頂級雜志Alzheimer’s & Dementia上在線發(fā)表了題為CALHM2 V136G polymorphism reduces astrocytic ATP release and is associated with depressive symptoms and Alzheimer’s disease risk的研究成果，發(fā)現(xiàn)CALHM2 V136G突變通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞ATP釋放參與抑郁癥和老年癡呆癥發(fā)生的過程，首次揭示的抑郁癥作為獨立風險因素促進AD發(fā)生的細胞和分子機制，為抑郁癥和AD的共病治療提供了潛在藥物靶點。
在該研究中，袁增強團隊和浙江大學附屬第二醫(yī)院吳志英團隊合作，通過對中國漢族人群AD患者樣本的單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 測序分析發(fā)現(xiàn)，CALHM2中的SNP rs232660在中國漢族人群的AD患者中顯著增加（約2倍），該SNP rs232660導致第136位氨基酸位點的纈氨酸被替換為甘氨酸 (V136G)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，V136G突變破壞了CALHM2蛋白的ATP釋放通道特性，是一種功能缺失型突變（loss of function）。通過序列比對發(fā)現(xiàn)，CALHM2在人和小鼠等多種物種中高度保守。為進一步研究該突變的在體功能，研究人員構(gòu)建了Calhm2 V136G敲入（knock in）小鼠。利用多種細胞、分子生化以及動物行為學檢測等實驗方法，研究人員發(fā)現(xiàn)V136G突變導致了星形膠質(zhì)細胞ATP釋放的減少，進而導致小鼠的抑郁樣行為；外源補充ATP可以顯著緩解Calhm2 V136G突變小鼠的抑郁樣行為。更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，長期處于抑郁狀態(tài)的Calhm2 V136G小鼠在老年時（18月齡）會出現(xiàn)更嚴重的認知功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)提示，CALHM2可能是連接抑郁癥和老年癡呆癥的關(guān)鍵靶點，解釋了抑郁癥作為獨立風險因素促進老年癡呆癥發(fā)生的重要臨床現(xiàn)象。
圖1. CALHM2 V136G參與抑郁癥和AD發(fā)生發(fā)展模式圖
軍事醫(yī)學研究院袁增強研究員和南方醫(yī)科大學潘瑞遠教授（袁增強課題組前博士后）為該工作的共同通訊作者，袁增強課題組碩士生廖洋（已畢業(yè)，現(xiàn)為中南大學博士生）、博士研究生王英燚以及浙江大學附屬第二醫(yī)院陶青青主任為共同第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/alz.13366