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來源：聊療細胞
近年來，間充質(zhì)干細胞（MSC）研究持續(xù)升溫。相關研究在多種疾病治療領域得到廣泛嘗試，是開展臨床研究最多的細胞藥物之一。然而， MSC臨床治療存在療效欠佳、個體差異大等問題，嚴重制約了其轉(zhuǎn)化應用?，F(xiàn)有研究往往將其歸因于MSC生產(chǎn)工藝復雜和臨床設計有待優(yōu)化。值得注意的是，細胞藥物作為一種“活”的藥物，其藥效與機體對于藥物自身的處置密切相關。換而言之，細胞藥物的藥動學行為可能和其藥效密切相關。因此，從藥動學角度研究機體內(nèi)環(huán)境對MSC的細胞藥代動力學（細胞體內(nèi)命運）的影響，可以提供改善MSCs療效和臨床應用的新策略。
中國科學院上海藥物研究所潘國宇課題組長期致力于細胞治療、細胞體內(nèi)動力學及作用機制研究。前期工作發(fā)現(xiàn)肝臟損傷將顯著改變MSC的藥動學特征（J Pharmacol Exp Ther. 2021），并發(fā)現(xiàn)在不同疾病條件下MSC的藥效也會產(chǎn)生較大差異（Drug Metab Dispos. 2022）。
在此基礎上，2023年8月4日，潘國宇課題組在British Journal of Pharmacology發(fā)表了題為“AhR-STAT3-Hmox1/Ptgs2 signaling pathway may restrict ferroptosis and improve hMSC accumulation and efficacy in mice liver”的研究論文，闡述了AhR-鐵死亡軸影響MSC的暴露量進而改善治療效果的新發(fā)現(xiàn)。
鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴型的、過量脂質(zhì)過氧化導致的調(diào)節(jié)性細胞死亡方式。在此項研究中，研究人員首先證明了鐵死亡可顯著降低MSC的細胞活力，并導致細胞衰老。這一作用可在體外環(huán)境被鐵螯合劑去鐵胺（DFO）顯著逆轉(zhuǎn)。在右旋糖酐鐵誘導小鼠肝臟鐵死亡模型中，肝臟中MSC細胞暴露量下降了近50%，這一結(jié)果驗證了鐵死亡和肝臟MSC暴露量的關系。然而在鐵過載的動物模型中，使用鐵螯合劑DFO直接移除游離鐵對MSC藥效的改善作用比較有限。
圖1. AhR抑制劑調(diào)控鐵死亡，顯著提升MSC肝臟中暴露量
進一步研究發(fā)現(xiàn)，AhR抑制劑可將MSC的暴露量恢復至接近正常水平，并降低肝臟鐵沉積、脂質(zhì)過氧化等鐵死亡指標。此外，研究人員利用小鼠肝缺血再灌注模型（臨床高發(fā)的鐵死亡相關肝損傷疾病模型）驗證了以上結(jié)論。結(jié)果顯示，該疾病模型中，MSC暴露量顯著下降，小鼠血清可直接誘導MSC細胞發(fā)生鐵死亡及功能障礙，而這些現(xiàn)象可被AhR抑制劑顯著改善。值得注意的是，AhR抑制劑與MSC聯(lián)用可以產(chǎn)生協(xié)同作用，顯著改善肝缺血再灌注相關的肝臟損傷、炎癥浸潤等病理變化。進一步，利用轉(zhuǎn)錄組學驗證，發(fā)現(xiàn)AhR可能通過調(diào)控Stat3-Hmox1/Ptgs2信號通路來抑制鐵死亡對MSC的不利影響。
圖2. AhR-鐵死亡軸改善MSC細胞治療作用機制模式圖
綜上，該研究首次證明肝臟損傷中的鐵死亡是限制MSC細胞暴露量的重要因素。肝臟中的 AhR 可通過 STAT3-Hmox1/Ptgs2 通路減少鐵死亡，改善肝臟微環(huán)境，進而有效提升MSC的暴露量和治療效果，且AhR抑制劑（CH223191）發(fā)揮藥效的劑量僅需鐵螯合劑（DFO）的十分之一。本研究為促進MSC的臨床應用及轉(zhuǎn)化提供了有價值的理論參考。