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來源：BioArtMED
寨卡病毒可通過垂直傳播感染胎兒，并導(dǎo)致胎兒發(fā)生頭小畸形等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重威脅母體和胎兒健康。胎盤是妊娠期間連接母體和胎兒的重要臨時(shí)器官，不僅負(fù)責(zé)胎兒營養(yǎng)物質(zhì)和氣體交換，也作為屏障保護(hù)胎兒免受外源病原體攻擊。胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞是行使胎盤功能的主要細(xì)胞類型，主要包括細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞（CTB）及由CTB分化而來的合體滋養(yǎng)層（STB）和絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞（EVT）。然而，由于缺乏合適的體外功能研究模型，寨卡病毒感染對(duì)胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)育和功能的影響和感染機(jī)制仍不清楚。
2023年9月8日，軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰研究員和中國科學(xué)院動(dòng)物研究所王紅梅研究員合作在Nature Communications發(fā)表了題為Zika virustargets human trophoblast stem cells and prevents syncytialization in placental trophoblast organoids的文章。利用基于人胎盤滋養(yǎng)層干細(xì)胞（hTSCs）衍生的3D胎盤滋養(yǎng)層類器官建立了寨卡病毒的感染模型，揭示了未分化hTSCs是寨卡病毒感染胎盤的主要靶細(xì)胞，闡明了寨卡病毒通過抑制合體化導(dǎo)致胎盤發(fā)育異常的分子機(jī)制，為病原-母胎界面研究提供了全新思路。
首先，為了闡明寨卡病毒對(duì)人胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的感染特征，該團(tuán)隊(duì)利用hTSCs分化的滋養(yǎng)層細(xì)胞建立了寨卡病毒感染模型，證明了hTSCs是寨卡病毒主要靶細(xì)胞，并隨著hTSCs分化對(duì)寨卡病毒的易感性降低。研究人員進(jìn)一步利用hTSCs建立了3D胎盤滋養(yǎng)層類器官，可模擬原代滋養(yǎng)層細(xì)胞基因表達(dá)、激素分泌和分化潛能，并建立了寨卡病毒感染滋養(yǎng)層類器官模型。研究發(fā)現(xiàn)，寨卡病毒可有效感染滋養(yǎng)層類器官，并直接破壞發(fā)育成熟的滋養(yǎng)層類器官的結(jié)構(gòu)；隨著感染劑量的提高，寨卡病毒逐漸由類器官外周的CTB侵染至內(nèi)層STB。為進(jìn)一觀察寨卡病毒對(duì)滋養(yǎng)層類器官發(fā)育的長期影響，研究人員在滋養(yǎng)層類器官發(fā)育初期（Day1）建立感染，在Day8進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示滋養(yǎng)層類器官中STB發(fā)育明顯受限或呈散亂分布。免疫熒光染色（IF）和融合效率統(tǒng)計(jì)證明，寨卡病毒感染顯著抑制了滋養(yǎng)層細(xì)胞合體化。
hTSCs、STBTS和EVTTS對(duì)寨卡病毒（ZIKV）感染具有不同的易感性
為進(jìn)一步闡明寨卡病毒感染對(duì)滋養(yǎng)層類器官發(fā)育的影響，研究人員在單細(xì)胞水平比較了寨卡病毒感染前后滋養(yǎng)層類器官中各類滋養(yǎng)層細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組變化。首先，作者解析了滋養(yǎng)層類器官中細(xì)胞組成，主要包括hTSC，CTB，CTB_Fusion和STB四大類群，軌跡分析證明滋養(yǎng)層類器官中的細(xì)胞發(fā)育可以模擬滋養(yǎng)層細(xì)胞合體化的過程。進(jìn)一步，作者解析了寨卡病毒感染對(duì)滋養(yǎng)層類器官的影響。利用MX1作為區(qū)分被感染細(xì)胞的標(biāo)志分子，分析結(jié)果表明，隨著CTB合體化，MX1陽性細(xì)胞比例逐漸降低，說明滋養(yǎng)層細(xì)胞隨著分化對(duì)寨卡病毒的易感性降低。這與在神經(jīng)前體細(xì)胞中觀察到的現(xiàn)象非常類似。細(xì)胞的本底免疫狀態(tài)與其對(duì)病毒的易感性相關(guān)，分析表明類器官中hTSCs缺乏已知具有重要抗病毒作用IFN和ISG的本底表達(dá)，這一定程度上解釋了hTSCs對(duì)寨卡病毒的高易感性。寨卡病毒感染后，hTSCs中一些經(jīng)典的抗病毒IFN和ISG被激活，尤其是已知具有廣泛抗病毒作用的IFITM1/3在感染后的hTSCs中被激活，此前研究報(bào)道滋養(yǎng)層細(xì)胞中IFITM的高表達(dá)可能抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞合體化，這提示 hTSCs的合胞化可能會(huì)因寨卡病毒感染而受到限制。過差異表達(dá)基因和通路富集分析發(fā)現(xiàn)寨卡病毒感染可能抑制hTSCs的干性和CTB的增殖，并可能影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的激素分泌功能，感染后STB中多肽類激素編碼基因的變化表現(xiàn)出子癇前期特征。
AXL和TIM-1的表達(dá)促進(jìn)了ZIKV在hTSCs中的感染
綜上，本研究利用hTSCs來源的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞和3D胎盤滋養(yǎng)層類器官模型，真實(shí)再現(xiàn)了寨卡病毒感染胎盤的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)與過程，揭示了其導(dǎo)致發(fā)育異常的分子機(jī)制，為深刻理解寨卡病毒的致病機(jī)制提供了全新視角，也為開發(fā)特異防治藥物提供了新的靶點(diǎn)。
據(jù)悉，軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰研究員和中國科學(xué)院動(dòng)物研究所王紅梅研究員為本文共同通訊作者。中國科學(xué)院動(dòng)物研究所博士后吳昊、博士研究生王越，軍事醫(yī)學(xué)研究院助理研究員黃星耀、博士后孫夢許、碩士研究生田穎，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所周航宇副研究員為本文共同第一作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所吳愛平研究員為本研究做出重要貢獻(xiàn)。