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來源：生輝
自從基因編輯技術(shù) CRISPR 開發(fā)出來以后，其已被用于生物多樣性保護、農(nóng)業(yè)育種、藥物研發(fā)，以及治療遺傳?。ū热珑牋罴?xì)胞病、囊性纖維化等），如今科學(xué)家正在使用 CRISPR 技術(shù)進行新的探索——試圖永久治愈艾滋病毒感染。
近日，在第 30 屆歐洲基因與細(xì)胞治療學(xué)會（ESGCT）年會上，基因編輯療法開發(fā)商 Excision BioTherapeutics（下文簡稱 Excision）公布了其采用 CRISPR 多重基因編輯療法（EBT-101）治療 HIV 感染的首次人體試驗的部分?jǐn)?shù)據(jù)。
Excision 在會上報告了截至 48 周的陽性安全性和生物分布數(shù)據(jù)，在所有試驗參與者中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或劑量限制毒性，并且所有試驗者的血液中均檢測到了 EBT-101；此外，有四起被判定是與治療相關(guān)的輕度不良事件，其中兩起是肝臟酶升高，另外兩起是疲勞及白細(xì)胞計數(shù)低，這四起輕度不良事件都在沒有醫(yī)療干預(yù)的情況下得到緩解。
據(jù)了解，該臨床試驗（EBT-101-001 1/2期試驗）是一項開放標(biāo)簽、多中心、單次遞增劑量的研究，旨在評估 EBT-101 療法在 9 名 HIV 攜帶者中的安全性、耐受性、生物分布和藥效學(xué)，以及觀察初步療效。其中，第一位試驗者已于一年前完成了單次靜脈注射給藥。
▲圖｜Excision 公司首席執(zhí)行官 Daniel Dornbusch
“EBT-101 是一種基于 CRISPR 的基因編輯療法，我們希望其能夠成為一種潛在的 HIV 功能性治療方法。我們專注于為感染性疾病患者開發(fā)基于 CRISPR 的治療方法，共享這些初始安全性和生物分布數(shù)據(jù)對 HIV/AIDS 社區(qū)、大型傳染病社區(qū)以及正在開發(fā)的其他適應(yīng)癥基因療法都很重要。”Excision 公司首席執(zhí)行官 Daniel Dornbusch 表示。
▲圖｜Excision 公司臨床開發(fā)高級副總裁 William Kennedy
“確定 EBT-101 的安全性和生物分布數(shù)據(jù)是臨床計劃至關(guān)重要的第一步。在前三名試驗者中，EBT-101 治療沒有導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件或劑量限制性毒性，而所有報告的不良事件都是輕微且可逆的，并且還顯示出在該劑量水平下的積極生物分布。這些初步觀察結(jié)果提供了重要的臨床數(shù)據(jù)，支持 EBT-101-001 試驗進入下一個給藥隊列。”Excision 公司臨床開發(fā)高級副總裁 William Kennedy 表示。
圍繞 EBT-101 的臨床試驗，根據(jù) Excision 的說法，鑒于這種治療沒有造成重大副作用，明年將繼續(xù)進行更高劑量的治療研究，試驗者將接受 3 倍乃至 10 倍的藥物劑量。具體而言，今年第四季度劑量將增加到下一個劑量水平（3.0x1012 vg/kg）并繼續(xù)評估 EBT-101 在血液中的生物分布，預(yù)計將在 2024 年公布更多新的試驗數(shù)據(jù)。
針對 Excision 在此次會上公布的“部分?jǐn)?shù)據(jù)”，有業(yè)內(nèi)人士提出質(zhì)疑，目前還缺少有關(guān)治療是否有效的數(shù)據(jù)，僅從已披露的數(shù)據(jù)來看，這種療法是安全的，沒出現(xiàn)重大副作用，然而卻并未透露有關(guān)這種治療效果的早期數(shù)據(jù)，讓外界猜測這種療法是否真的有效。
臨床研究中的患者正在服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，而計劃是在基因編輯治療后 12 周停止服用這些藥物以觀察病毒是否反彈（該步驟被稱為“分析治療中斷”），如果病毒沒有復(fù)發(fā)那就可能意味著 CRISPR 已經(jīng)破壞了病毒基因。對于兩名在此前已經(jīng)接受治療的患者，該公司似乎已經(jīng)得到了這些數(shù)據(jù)，但 William Kennedy 表示，“第三名患者最近才接受基因編輯治療，該組三名患者的全部數(shù)據(jù)結(jié)果要等到 2024 年才能公布。”
▲圖｜Excision 聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)顧問 Kamel Khalili
Excision 聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)顧問、美國坦普爾大學(xué) Kamel Khalili 教授認(rèn)為，“這項研究可能只是通往治愈艾滋病之路的一步，即使我們不能完全治愈艾滋病，我們也可能會大幅推遲病毒的反彈，進而讓我們進入下一步的研究階段，就像任何藥物都會有第一代、第二代等的迭代一樣。”
艾滋病是由艾滋病毒（HIV）感染所致，這是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒，其主要攻擊的 T 淋巴細(xì)胞使人體喪失免疫功能。美國疾病預(yù)防控制中心于 1981 年在 Morbidity and Mortality Weekly 期刊上首次報道了 5 例艾滋病的病例，截至目前仍未開發(fā)出可以根治艾滋病的特效藥物或可用于預(yù)防艾滋病的有效疫苗。
潛伏性是對抗艾滋病毒的一大障礙，雖然抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可以抑制艾滋病毒以防止艾滋病的發(fā)展，但該療法難以消滅潛伏性的艾滋病毒。Excision 試圖利用基因編輯技術(shù)來消滅病毒，并聲稱 EBT-101 療法在理論上能夠克服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的缺陷。
據(jù)了解，EBT-101 療法通過破壞艾滋病毒的基因組來治療艾滋病。具體而言，其使用腺相關(guān)病毒（AAV）遞送 CRISPR-Cas9 和兩種引導(dǎo) RNA，兩種 RNA 作為指導(dǎo)將編輯引導(dǎo)到 HIV 基因組上的位點，可以同時針對 HIV 基因組中三個不同位點進行多重編輯。
▲圖｜EBT-101 基因編輯療法
EBT-101 是全球首款基于 CRISPR 的體內(nèi)基因編輯技術(shù)治療 HIV 感染的藥物，堪稱是 CRISPR 基因編輯技術(shù)的一個“雄心勃勃”的臨床應(yīng)用。值得注意的是，在此前的臨床前試驗中，EBT-101 在小鼠和非人類靈長類動物中展現(xiàn)出長期有效性和安全性，具有治療艾滋病的潛力，并且 EBT-101 還在今年 7 月獲得 FDA 授予的“快速通道”指定。
▲圖｜Excision 在研管線
臨床階段生物技術(shù)公司 Excision 成立于 2015 年，總部位于美國加利福尼亞州舊金山，專注于開發(fā)基于 CRISPR 的基因編輯工具作為病毒感染性疾病的潛在治療方法。現(xiàn)階段，除了治療艾滋病毒感染的先導(dǎo)管線 EBT-101，該公司還有 EBT-103、EBT-104、EBT-107 三條管線，分別用于治療人類多瘤病毒、單純皰疹病毒、乙型肝炎病毒感染。
參考資料：
1.https://www.technologyreview.com/2023/10/25/1082306/gene-editing-crispr-hiv-experiment/
2.https://www.biopharmadive.com/news/excision-crispr-gene-editing-in-vivo-hiv-safety/697739/
3.https://www.excision.bio/technology
4.https://www.excision.bio/team
5.https://www.excision.bio/_files/ugd/80a6fd_de98df6a38d042658595374af17d658a.pdf