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ALS（肌萎縮性側(cè)索硬化癥）是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)的退化性疾病，上神經(jīng)元和下神經(jīng)元均會(huì)受到侵害。臨床上主要表現(xiàn)為肌肉逐漸萎縮和無力，最終因呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡。大多數(shù)患者病情進(jìn)展迅速，約有一半的患者在發(fā)病三至四年內(nèi)死亡。ALS的發(fā)病率約為1-2/10萬，男性患者多于女性患者，大多數(shù)患者在五十多歲發(fā)病，但在青春期后的任何年齡都可能發(fā)生。
ALS主要可分為三大類型：上肢型（普通型），主要癥狀為上肢肌肉萎縮和肌力下降，下肢攣縮；球型（進(jìn)行性球麻痹），主要癥狀為構(gòu)音障礙和吞咽困難等球癥狀；下肢型（假性多發(fā)性神經(jīng)炎），從下肢發(fā)病，早期出現(xiàn)下肢肌腱反射下降或消失，下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元呈正面受損。
盡管這種病在一百多年前就被著名的神經(jīng)學(xué)專家Charcot描述過，但為什么運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞會(huì)受到侵害仍然是一個(gè)未解之謎。多年來，醫(yī)生對(duì)這種病幾乎束手無策，患者一經(jīng)診斷就等于是坐以待斃。然而，近二十年來對(duì)ALS的研究取得了許多新的發(fā)現(xiàn)，根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)形成了多種致病機(jī)制的假設(shè)。根據(jù)這些假設(shè)，許多不同的藥物已被用來嘗試治療ALS，盡管大多數(shù)結(jié)果令人失望，但也有少數(shù)治療為患者帶來了一線希望。
名古屋大學(xué)上田実教授及其研究團(tuán)隊(duì)通過乳齒齒髓由來干細(xì)胞培養(yǎng)上清（以下簡(jiǎn)稱為SHED-CM）的投與，強(qiáng)力抑制了腦和脊髓的炎癥，通過改善神經(jīng)細(xì)胞的喪失和運(yùn)動(dòng)能力下降，明確顯示了對(duì)阿爾茨海默病、慢性腦梗塞等有顯著效果。根據(jù)這些研究結(jié)果，可推測(cè)SHED-CM可能成為激活肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥神經(jīng)細(xì)胞并恢復(fù)運(yùn)動(dòng)能力的新治療方法。
此前，上田教授及其研究團(tuán)隊(duì)使用SHED-CM進(jìn)行ALS的治療，其結(jié)果表明大幅度穩(wěn)定了急速惡化的呼吸功能，并觀察到四肢和頸部痙攣得到緩解以及運(yùn)動(dòng)活動(dòng)范圍得到改善。上田教授已將此病例患者詳細(xì)情況撰寫成稿登載在美國科學(xué)雜志《Neurology and Neuro Rehabilitation》(神經(jīng)學(xué)與神經(jīng)康復(fù))上。培養(yǎng)上清治療作為一種新興的再生醫(yī)學(xué)，引起了人們的廣泛關(guān)注（圖1）。
其中，以乳齒齒髓為原料的SHED-CM含有多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有神經(jīng)保護(hù)、軸突延伸、促進(jìn)神經(jīng)傳遞以及免疫抑制的效果（圖2）。
以下內(nèi)容是此次發(fā)表病例的介紹。首先，此病例具備三大特征：①世界上首例使用乳齒干細(xì)胞來源的培養(yǎng)上清進(jìn)行了ALS治療。②大幅度穩(wěn)定了呼吸功能并改善因痙攣導(dǎo)致的全身僵硬，恢復(fù)了關(guān)節(jié)的自動(dòng)運(yùn)動(dòng)。③干細(xì)胞培養(yǎng)上清治療確定了成為代替干細(xì)胞治療的新型再生醫(yī)學(xué)的潛力。
背景：ALS是一種原因不明的神經(jīng)罕見病，主要發(fā)病于中年及以上的男性，由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（上位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、下位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）的變性導(dǎo)致咽喉、發(fā)聲、呼吸等功能喪失。發(fā)病后，病情不斷惡化，無法停止，通常在3到5年內(nèi)導(dǎo)致死亡，是一種嚴(yán)重的疾?。▓D3）。據(jù)估計(jì)，日本約有9000名患者，全球約有40萬名患者，但對(duì)于ALS尚無有效的治療方法，被認(rèn)為是被列為最重要的“未滿足醫(yī)學(xué)需求”代表的疾病。在病情逐漸發(fā)展的過程中，患者和護(hù)理者最為困擾的癥狀之一是痙攣（Spasticity Contracture：全身關(guān)節(jié)僵硬，無法移動(dòng)）。痙攣是ALS特有的癥狀之一，極大地影響了患者的生活質(zhì)量（QOL）和日常生活活動(dòng)（ADL）。迄今為止，關(guān)于通過藥物或細(xì)胞移植改善痙攣的報(bào)道幾乎沒有，因此本病例被認(rèn)為是世界上的首例成功案例。
病例介紹：患者（68歲，男性）于2019年2月左右注意到四肢肌肉萎縮和運(yùn)動(dòng)障礙，隨后前往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。主治醫(yī)生判斷有必要進(jìn)行精密檢查，因此將患者介紹至橫濱市立大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，該醫(yī)院是當(dāng)?shù)氐拇筢t(yī)院。在該醫(yī)院進(jìn)行了多方面的檢查，包括肌電圖檢查、核磁共振成像（MRI）、呼吸功能檢查等。結(jié)果于2020年6月被確診為ALS。隨后，患者被轉(zhuǎn)診至北里大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，雖受到仔細(xì)觀察，但癥狀仍在不斷惡化。由于家屬希望嘗試新的治療方法，因此于2021年1月被介紹至上田教授及其合作醫(yī)院。
患者呼吸功能急劇下降，呼吸量下降率為66.5％（2020年6月）至46.1％（同年8月），并伴隨著痙攣引起的全身僵硬。在確認(rèn)病情迅速進(jìn)展的情況下，根據(jù)患者和家屬的知情同意，開始使用SHED-CM進(jìn)行治療。
從2021年1月開始進(jìn)行SHED-CM的鼻腔給藥，以及從同年9月開始進(jìn)行點(diǎn)滴治療。治療結(jié)果顯示，包括呼吸功能下降等病情的加速得到了較好的控制。在點(diǎn)滴治療開始后的第一個(gè)星期，觀察到四肢和頸部的痙攣減輕以及關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍擴(kuò)大，隨后癥狀仍不斷得到新的改善（圖4）。
截至2022年1月，呼吸功能保持穩(wěn)定（室內(nèi)空氣，SpO?，95％以上），痙攣減輕和活動(dòng)范圍也得以擴(kuò)大并持續(xù)維持（表1）。未來計(jì)劃通過針刺肌電圖、EMG等方式跟蹤神經(jīng)再生的進(jìn)展。
進(jìn)行性的痙攣是與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的炎癥和變性有關(guān)的ALS的特征性癥狀。盡管可以延緩病情的進(jìn)展，但過去并沒有成功阻止或改善進(jìn)展的例子。特別是像本例這樣ALS病情嚴(yán)重度為4到5的老年患者，其預(yù)后一直被廣泛認(rèn)為是悲觀的。然而，就像本次治療結(jié)果一樣，成功穩(wěn)定了急速惡化的呼吸功能，并觀察到自主和被動(dòng)運(yùn)動(dòng)范圍的改善，這意味著SHED-CM具有很強(qiáng)的抗炎和神經(jīng)再生效果。
本例的治療結(jié)果明確表明，在像ALS這樣的神經(jīng)變性疾病中，尤其是伴有難治性運(yùn)動(dòng)障礙的情況下，SHED-CM的投藥可能成為一種有希望的治療方法。未來計(jì)劃將患有ALS的早期和中年患者納入治療范圍，以爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)完全康復(fù)。
【參考文獻(xiàn)】
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4. 上田実著「驚異の再生醫(yī)療～培養(yǎng)上清とはなにか」扶桑社新書
5. 2022年1月12日 SAISEIKEN登載在共同通信PRWire新聞發(fā)布上的文稿