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來(lái)源： BioArt
骨髓駐留的造血干細(xì)胞和多能祖細(xì)胞 （hematopoietic stem and multipotent progenitor cells HSPC）維持終生血液形成，但它們的功能會(huì)隨著衰老而下降。調(diào)控造血干細(xì)胞和多能祖細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的機(jī)制尚不完全清楚，特別是那些調(diào)節(jié)命運(yùn)、確保長(zhǎng)期功能維持和預(yù)防衰老相關(guān)的機(jī)制。
與其他幾種成體干細(xì)胞一樣，HSPC大多處于靜止?fàn)顟B(tài)，僅在獨(dú)特的內(nèi)在信號(hào)和外在信號(hào)的作用下進(jìn)行細(xì)胞分裂，并有助于成熟血細(xì)胞的產(chǎn)生或補(bǔ)充干細(xì)胞池。每次細(xì)胞分裂都需要大量的分子參與以滿足有絲分裂不斷變化的能量和結(jié)構(gòu)需求。由于這些變化在很大程度上與其持續(xù)維持的長(zhǎng)期功能不相容，干細(xì)胞必須抵消與有絲分裂相關(guān)的分子改變——迄今為止其中的機(jī)制仍然不清楚。
來(lái)自Albert Einstein醫(yī)學(xué)院的Britta Will團(tuán)隊(duì)在之前的研究中揭示了鐵螯合化合物增強(qiáng)人類和小鼠 HSPC 再生活性的能力，表明細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。
近日，該課題組在Cell Stem Cell 上發(fā)表題為An iron rheostat controls hematopoietic stem cell fate 的文章。本文探討了鐵在調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞命運(yùn)中的作用，提出游離細(xì)胞質(zhì)鐵作為成年干細(xì)胞命運(yùn)決定的調(diào)節(jié)器。HSPC細(xì)胞存在鐵限制，衰老造血干細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)鐵的積累降低了它們的再生能力。
作者首先量化了細(xì)胞中的不穩(wěn)定鐵庫(kù)（intracellular labile iron pool LIP）的大小。作者用亞鐵化學(xué)傳感器和流式細(xì)胞量化大鼠未成熟造血細(xì)胞區(qū)室中的細(xì)胞的LIP大小。結(jié)果顯示HSPC 在未成熟造血細(xì)胞中具有較小且易于檢測(cè)的LIP。LIP在一些亞細(xì)胞群中會(huì)被激活。而進(jìn)一步研究表明有限鐵反應(yīng)的激活會(huì)增加 HSPC 的再生功能。
接下來(lái)作者用去鐵胺建立瞬時(shí)實(shí)驗(yàn)性鐵限制小鼠體內(nèi)模型。作者對(duì)年輕小鼠（2-3月）每日注射，持續(xù)14天。分析發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鐵限制增強(qiáng)了HSC 的再生能力，且長(zhǎng)期 LIP 限制可能有利于在衰老過(guò)程中保護(hù) HSPC 功能。LIP 限制提高了衰老HSPC 的再生能力。進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)衰老HSPC 中會(huì)發(fā)生鐵負(fù)載和 LIP 擴(kuò)張，并提高了鐵介導(dǎo)的命運(yùn)決定的可能性。作者接下來(lái)提出干細(xì)胞依賴鐵進(jìn)行細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控。鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)于長(zhǎng)期再生過(guò)程中 HSC 的命運(yùn)控制至關(guān)重要，并且鐵反應(yīng)性基因調(diào)控保留了 HSC 中的干性程序。
作者接下來(lái)探索其中起作用的潛在分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)鐵反應(yīng)性基因調(diào)控由 Tip60 控制。減輕細(xì)胞內(nèi)鐵負(fù)荷可恢復(fù)衰老 HSC 中的 Tip60 活性。LIP 限制增加脂肪酸周轉(zhuǎn)，調(diào)控脂肪酸代謝，增強(qiáng)鐵依賴性再生 HSPC 活性。
該文章發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞中游離鐵的水平相對(duì)較低。研究通過(guò)開發(fā)模型來(lái)檢查鐵限制的影響，并使用各種分析技術(shù)表明，限制鐵響應(yīng)的激活觸發(fā)了代謝和表觀遺傳變化，這些變化建立了對(duì)干細(xì)胞特性至關(guān)重要的基因調(diào)控。研究還指出，衰老造血干細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)鐵的積累可逆轉(zhuǎn)地降低了它們的再生能力，為衰老相關(guān)的干細(xì)胞功能障礙提供了可能的干預(yù)措施。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.01.011