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來源：細(xì)胞世界
干細(xì)胞不對稱分裂是一種既能產(chǎn)生細(xì)胞多樣性又能維持干細(xì)胞池穩(wěn)態(tài)的特殊分裂方式。在不對稱分裂過程中，細(xì)胞中的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器，甚至RNA等物質(zhì)在兩個子代細(xì)胞間的不均勻分布，決定了它們不同的細(xì)胞命運。參與協(xié)調(diào)干細(xì)胞不對稱分裂的機(jī)制極其復(fù)雜，且該過程的失調(diào)可能會引發(fā)多種疾病，也會觸發(fā)癌癥的進(jìn)展。腫瘤中存在少量腫瘤干細(xì)胞，腫瘤干細(xì)胞能通過不對稱分裂導(dǎo)致瘤內(nèi)異質(zhì)性的增加，為癌癥的治療提升難度。因此，深入理解不對稱分裂的細(xì)胞和分子機(jī)制，能夠為治療癌癥提供新策略。
近日，中科院生物物理所卜鵬程課題組在Cell Regeneration上發(fā)表了題為“Asymmetric division of stem cells and its cancer relevance”的綜述文章，較為全面地總結(jié)了干細(xì)胞不對稱分裂的調(diào)控機(jī)制及其與癌癥的相關(guān)性，為癌癥的治療研究提供了理論基礎(chǔ)與治療策略。
干細(xì)胞不對稱分裂是一個高度協(xié)調(diào)的過程，是由內(nèi)在和外在的命運決定因素共同決定的。內(nèi)在命運決定因素包括aPKC/PAR6/PAR3等形成的頂端蛋白復(fù)合物，Miranda/Prospero/Brat等形成的底端復(fù)合物，以及紡錘體組裝等。外在命運決定因素則是來自干細(xì)胞周圍的細(xì)胞外微環(huán)境，干細(xì)胞生態(tài)位。干細(xì)胞生態(tài)位通常提供外部信號（如配體）來調(diào)節(jié)干細(xì)胞下游轉(zhuǎn)錄活性和決定細(xì)胞命運。TGFβ、Wnt和sonic hedgehog pathway等信號通路均參與其中。此外，一些非典型信號通路可能直接或間接影響細(xì)胞的不對稱分裂，例如Myc通路。某些轉(zhuǎn)錄因子（包括Nanog、Sox2和Oct4）在干細(xì)胞中不對稱積累，并在決定細(xì)胞命運中發(fā)揮作用。此外，miR-34a、Let-7、miR-146a等 microRNA在不對稱分裂中也發(fā)揮了關(guān)鍵作用。除了分子決定因素(如RNA和蛋白質(zhì))，中心體，線粒體，溶酶體、核內(nèi)體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和中間體等細(xì)胞器在不對稱分裂過程中也發(fā)生了不對稱分配。
干細(xì)胞不對稱分裂過程中的外在和內(nèi)在因素
不對稱分裂被破壞是誘發(fā)癌癥的一項重要因素。正常情況下，干細(xì)胞在不對稱分裂和對稱分裂之間動態(tài)切換以維持體內(nèi)平衡。大量研究表明，當(dāng)細(xì)胞不對稱分裂過程失調(diào)，可能導(dǎo)致干細(xì)胞自我更新增強(qiáng)，以致過度生長并引發(fā)腫瘤的發(fā)生和促進(jìn)癌癥進(jìn)展。aPKC、L(2)GL、PROX、Numb、DLG等細(xì)胞命運決定子的異常表達(dá)均與腫瘤有關(guān)。此外，與自我更新和分化相關(guān)的microRNA在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中也發(fā)揮了相關(guān)作用。它們通常參與維持Notch/Wnt信號通路的激活或抑制分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。已有的研究表明，腫瘤干細(xì)胞的不對稱分裂與增殖能力呈負(fù)相關(guān)。對稱分裂異常增加將導(dǎo)致更多的未分化和惡性狀態(tài)。因此，從不對稱分裂到對稱分裂的異常轉(zhuǎn)變可能導(dǎo)致癌癥的進(jìn)展。
腫瘤發(fā)育過程中的不對稱或?qū)ΨQ分裂
了解不對稱分裂的機(jī)制可以幫助我們找到抑制腫瘤的新靶點，而且將對稱分裂轉(zhuǎn)化為不對稱分裂的方式還有可能為晚期患者提供一種新的治療策略。