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5月11日，上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院李磊課題組在國際學(xué)術(shù)期刊《分子治療》（Molecular Therapy）發(fā)表了題為 “The MuSK agonist antibody protects the neuromuscular junction and extends the lifespan in C9orf72-ALS mice”的研究論文，報(bào)道了漸凍癥中神經(jīng)肌肉接頭受損的新機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了一種治療的新策略。
肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），也被稱為漸凍癥，是一種嚴(yán)重危及生命的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病?；颊哂捎谏舷逻\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退行和死亡，導(dǎo)致肌肉無力、麻痹和萎縮，最后累及呼吸肌產(chǎn)生呼吸困難導(dǎo)致死亡。遺憾的是該疾病目前還沒有效的治療方法，患者往往在確診3-5年內(nèi)死亡。
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元特別是位于脊髓的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元主要功能是傳遞信號(hào)給肌肉，控制肌肉的收縮。負(fù)責(zé)將運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元信號(hào)傳遞到肌肉的結(jié)構(gòu)被稱為神經(jīng)肌肉接頭。神經(jīng)肌肉接頭結(jié)構(gòu)和功能的異常是導(dǎo)致ALS患者運(yùn)動(dòng)功能喪失的主要原因，神經(jīng)肌肉接頭功能異常在ALS疾病早期發(fā)生，遠(yuǎn)早于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。然而，ALS患者的神經(jīng)肌肉接頭功能異常的原因還不清楚。
圖1. ALS早期會(huì)發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭功能異常，導(dǎo)致肌肉萎縮，造成神經(jīng)退行。
本工作發(fā)現(xiàn)在C9orf72-ALS小鼠模型中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元通過分泌poly-PR蛋白抑制神經(jīng)肌肉接頭維持的MuSK信號(hào)的持續(xù)激活、導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭結(jié)構(gòu)和功能異常的新機(jī)制。MuSK激活的單克隆抗體注射到ALS小鼠模型，可以改善小鼠神經(jīng)肌肉接頭的結(jié)構(gòu)和功能，改善動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)能力并延長了動(dòng)物的生存時(shí)間，表現(xiàn)出MuSK抗體作為ALS治療新策略的潛力。由于神經(jīng)肌肉接頭功能異常，特別是肌肉去神經(jīng)支配是所有ALS患者早期的表現(xiàn)，因此該治療策略有望在眾多ALS患者中具有應(yīng)用潛力。
圖2. MuSK抗體改善C9orf72-ALS小鼠模型表型示意圖。
本文第一作者為上?？萍即髮W(xué)李磊課題組博士研究生孫雙雙和沈藝慧，上海科技大學(xué)李磊和福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張奇杰為通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位和通訊單位。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.05.016