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表觀遺傳重編程重置親本的表觀遺傳記憶，并將原始生殖細(xì)胞（PGCs）分化為有絲分裂前精原細(xì)胞或卵原細(xì)胞，確保性別差異的生殖細(xì)胞發(fā)展以及全能性。在體外重構(gòu)人類的表觀遺傳重編程仍是一個基本挑戰(zhàn)。
近日，京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所Mitinori Saitou團(tuán)隊(duì)在《nature》雜志上發(fā)表題為“In vitro reconstitution of epigenetic reprogramming in the human germ line”文章，本研究利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來源的人類類PGC（hPGCLCs）進(jìn)行表觀遺傳重編程和分化成有絲分裂前精原細(xì)胞或卵原細(xì)胞，并伴隨其廣泛的擴(kuò)增（約1010倍）。
值得關(guān)注的是，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號是這些過程的關(guān)鍵驅(qū)動因素：BMP驅(qū)動的hPGCLC分化涉及減弱絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（MAPK/ERK）途徑以及新生和維持DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）活性，可能促進(jìn)復(fù)制耦合的被動DNA去甲基化。另一方面，缺乏 TET-1 的hPGCLCs（一種在人類生殖細(xì)胞中豐富的主動DNA去甲基酶）分化為胚外細(xì)胞，包括羊膜，且有關(guān)鍵基因啟動子的去抑制；這些細(xì)胞未能充分激活對精子生成和卵子生成至關(guān)重要的基因，其啟動子保持甲基化狀態(tài)。
生殖細(xì)胞賦予了全能性并確保了遺傳和進(jìn)化。人類的原始生殖細(xì)胞（hPGCs）被認(rèn)為是在大約胚胎第12-16天（受精后2周）在早期胚胎種植后的羊膜或后胚層中特定的。它們通過卵黃囊和后腸內(nèi)胚層遷移，從大約5-6周后開始殖民生殖脊。在此期間，hPGCs啟動表觀遺傳重編程，通過全基因組DNA去甲基化（5-甲基胞嘧啶去甲基化）和組蛋白修飾重塑來重置親本的表觀遺傳記憶。到了大約7-8周后，hPGCs顯示出重編程的完成，并分化為有絲分裂前精原細(xì)胞或卵原細(xì)胞，分別為精原細(xì)胞或卵細(xì)胞分化的前體。
BMP信號穩(wěn)定生殖細(xì)胞命運(yùn)的發(fā)現(xiàn)，類似于BMP信號通過阻斷分化來維持胚胎干細(xì)胞自我更新的作用?？紤]到抑制MAPK/ERK信號在誘導(dǎo)伴隨DNMTs抑制和DNA甲基組重編程的原始多能性中起關(guān)鍵作用，類似機(jī)制可能也適用于hPGCLC的分化。BMP信號及其在其他物種PGC表觀遺傳重編程中的相關(guān)性值得進(jìn)一步研究。
在小鼠中，Tet1本身對全基因組DNA去甲基化不是必需的，但對維持精子生成和卵子生成關(guān)鍵基因以及印記DMR的去甲基化至關(guān)重要。為了更好地理解人類中TET功能的表觀遺傳重編程，將需要評估催化突變體，同時保持其轉(zhuǎn)錄抑制活性完好無損。
本研究闡明了人類表觀遺傳重編程的框架，為人類生物學(xué)做出了根本性進(jìn)展，并通過生成大量的有絲分裂前精原細(xì)胞和類卵原細(xì)胞，代表了人類體外配子生成研究及其潛在的生殖醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化的里程碑。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07526-6