EN
香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院（以下簡(jiǎn)稱“港大醫(yī)學(xué)院”）的研究團(tuán)隊(duì)，近日在干細(xì)胞研究領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，該團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種將血液及皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)干細(xì)胞的創(chuàng)新方法。該研究成果的出現(xiàn)，一方面，克服了當(dāng)前干細(xì)胞研究技術(shù)的局限性；另一方面，為治療與年齡相關(guān)疾?。ㄈ缗两鹕?、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等），提供了新的選擇與希望，相關(guān)研究結(jié)果同步發(fā)表在世界知名期刊《科學(xué)進(jìn)步（Science Advances）》雜志中。
港大醫(yī)學(xué)院：探索神經(jīng)干細(xì)胞的研發(fā)捷徑，治療與年齡相關(guān)的疾病
▲截圖源自“Science Advances”
人體由200余種不同類型的細(xì)胞組成，每種細(xì)胞在維持整體健康方面都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，獲取和分析某些特殊類型的細(xì)胞（如位于大腦深處的神經(jīng)元）一直較為困難。加之，傳統(tǒng)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPS）、胚胎干細(xì)胞通常無法完全捕捉衰老細(xì)胞的特征，限制了它們?cè)谥委熍c年齡相關(guān)疾病方面的應(yīng)用。
為了應(yīng)對(duì)這些限制，港大醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)通過將一種名為“SOX17”的強(qiáng)大分子，轉(zhuǎn)化為“超級(jí)干細(xì)胞因子”，使其在細(xì)胞核內(nèi)自我組織，并精確地從一個(gè)基因?qū)Ш降搅硪粋€(gè)基因，從而實(shí)現(xiàn)快速且有效的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。目前該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)提交了關(guān)于使用工程化SOX17的非臨時(shí)專利申請(qǐng)，用于開發(fā)下一代干細(xì)胞模型，且保留了衰老干細(xì)胞，為研究與年齡相關(guān)疾病的潛在治療方法，提供了更具參考價(jià)值的數(shù)據(jù)，下一階段將針對(duì)老年人血液細(xì)胞中，產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行研究。
“這些研究標(biāo)志著干細(xì)胞研究領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。我們可利用干細(xì)胞，治療與衰老相關(guān)的多種疾病，解鎖個(gè)性化的治療策略，以滿足個(gè)別患者的獨(dú)特需求！”——港大醫(yī)學(xué)院副教授兼轉(zhuǎn)化干細(xì)胞生物學(xué)中心首席研究員Ralf Jauch教授
衰老小科普
衰老是指隨著年齡的增長(zhǎng)，身體逐漸退化，表現(xiàn)為衰老細(xì)胞和炎癥因子的積累，從而導(dǎo)致各種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，比如神經(jīng)退行性疾病、骨質(zhì)疏松癥、卵巢早衰（POF）、心血管疾病（CVD）等。
衰老通常伴隨著細(xì)胞衰老，這是衰老的關(guān)鍵機(jī)制。此外，內(nèi)源性干細(xì)胞耗竭也可能參與了衰老的過程。與年輕的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）相比，衰老的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞活性下降、免疫調(diào)節(jié)能力下降、分泌因子（如抗炎因子、生長(zhǎng)因子等）的能力下降。此外，衰老細(xì)胞的形態(tài)也會(huì)有所變化，比如隨著臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）的衰老，細(xì)胞形態(tài)可從細(xì)長(zhǎng)的梭形，變?yōu)?strong>大而扁平的的形狀（詳見下圖）。
▲圖源“PMC”
如何延緩衰老？
目前研究發(fā)現(xiàn)，以間充質(zhì)干細(xì)胞為代表的細(xì)胞療法，是延緩及對(duì)抗衰老相關(guān)疾病的潛在治療方法。此外，適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)干預(yù)、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、熱量限制、維持鐵穩(wěn)態(tài)等方法，也在一定程度上有助于延緩衰老的進(jìn)程。
細(xì)胞療法對(duì)抗皮膚衰老
皮膚作為機(jī)體的屏障，會(huì)隨著衰老而發(fā)生老化或病理改變，皮膚狀態(tài)也是衰老的直觀表現(xiàn)之一，可能是由衰老細(xì)胞的積累、膠原蛋白的丟失、基質(zhì)金屬蛋白酶及氧化活性的增加所致。
研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是一種多能細(xì)胞，可在體內(nèi)和體外產(chǎn)生間充質(zhì)和非間充質(zhì)組織，并具有自我更新、多向分化能力。MSC可分泌皮膚再生所需的因子、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)、增加膠原蛋白的合成，在皮膚再生中具有良好的應(yīng)用前景。
此外，紫外線也是造成皮膚衰老的關(guān)鍵因素之一，易損傷皮膚真皮層、破壞纖維組織，由此引發(fā)的衰老問題又被稱為“光老化”。間充質(zhì)干細(xì)胞可通過增加細(xì)胞增殖、新血管形成，來促進(jìn)皮膚的再生。此外，還可通過組織結(jié)構(gòu)再生、產(chǎn)生膠原蛋白和彈性蛋白纖維等，預(yù)防紫外線引起的衰老問題。
細(xì)胞療法對(duì)抗衰老引起的毛發(fā)問題
脫發(fā)、白發(fā)也是衰老的直接表現(xiàn)之一。其中，脫發(fā)與毛囊退化有關(guān)，雖然目前可通過手術(shù)（如植發(fā)術(shù)）或藥物（如米諾地爾）進(jìn)行治療，但其療效有限，并不適合所有患者，且存在一定的副作用。因而，急需研發(fā)更加有效的治療脫發(fā)的方法。
研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有遷移、歸巢和分化的能力，且具有旁分泌作用，可釋放多種營(yíng)養(yǎng)因子（如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等），在毛發(fā)再生和修復(fù)中，起著重要的作用，可用于脫發(fā)治療的常見干細(xì)胞如下：
1、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）：可促進(jìn)毛囊干細(xì)胞（HFSC）增殖，使毛囊從靜止期，轉(zhuǎn)變?yōu)樯L(zhǎng)期，從而促進(jìn)毛囊再生及毛發(fā)生長(zhǎng)。
2、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSC）：具有保護(hù)毛囊真皮乳頭細(xì)胞，并治療脫發(fā)的能力。
3、其他干細(xì)胞細(xì)胞：如毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞、牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、羊水間充質(zhì)干細(xì)胞等，也能加速毛發(fā)再生，對(duì)脫發(fā)有一定的治療作用。
細(xì)胞療法對(duì)抗免疫衰老
衰老會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)衰老，破壞巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，增加老年人的發(fā)病率和死亡率，這種現(xiàn)象被稱為免疫衰老。隨著老年人壽命的迅速增加，免疫系統(tǒng)逐漸成為與年齡相關(guān)的疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素。免疫系統(tǒng)衰老是一種動(dòng)態(tài)、漸進(jìn)的過程。研究顯示，人體在30歲以后，胸腺活性會(huì)以每年2%~3%的速度逐年下降，從而導(dǎo)致50~65歲個(gè)體的活性顯著降低，雖然衰老的胸腺仍會(huì)繼續(xù)發(fā)揮免疫功能，但T細(xì)胞產(chǎn)量顯著減少，其效果可能也會(huì)大打折扣。比如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥等，都是與衰老相關(guān)的常見疾病。
因而，如何重建或提升機(jī)體免疫力，是對(duì)抗與衰老相關(guān)疾病的重要手段之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞療法有助于抵消免疫衰老和與年齡相關(guān)的免疫功能障礙，介入性免疫再生策略主要存在兩種思路，其一，側(cè)重于再生衰老的免疫器官，以重啟患者的免疫系統(tǒng)；其二，通過人工補(bǔ)充細(xì)胞、微環(huán)境或組織，直接重建免疫系統(tǒng)。下面以臨床常用的干細(xì)胞和NK細(xì)胞為例，簡(jiǎn)單介紹一下如何通過細(xì)胞療法，提高機(jī)體免疫力。
1、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)能力，參與組織再生、維持體內(nèi)平衡。
一方面，可直接影響先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞（如NK細(xì)胞、DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞），以恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。
另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞是胸腺退化的已知調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)胸腺的結(jié)構(gòu)和活動(dòng)，預(yù)防、減緩或逆轉(zhuǎn)胸腺退化的過程。
2、NK細(xì)胞
自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）是天然免疫的核心細(xì)胞，時(shí)刻在全身血管內(nèi)巡邏，行使著免疫監(jiān)視功能，會(huì)在第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)并清除癌細(xì)胞、感染細(xì)胞、衰老細(xì)胞等“異己”，故又被譽(yù)為機(jī)體抗癌、抗感染的第一道防線，在清除腫瘤、對(duì)抗感染方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。
NK細(xì)胞還可作為適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，因其可通過靶向樹突狀細(xì)胞，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫；還可通過釋放趨化因子、炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞溶解顆粒等，來激活和募集先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的成分。
細(xì)胞療法改善卵巢早衰（POF）
卵巢早衰（POF）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，可導(dǎo)致女性不孕，其發(fā)病可能與自身免疫、基因缺陷、化療損傷、年齡等多種因素有關(guān)。隨著年齡的增長(zhǎng)，大部分卵泡耗竭，卵巢功能受損，最終可導(dǎo)致卵巢早衰。目前以激素治療為主，但該方法無法恢復(fù)卵巢功能。
干細(xì)胞療法的出現(xiàn)為卵巢早衰患者帶來了新的希望。研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，可增加抗炎因子的釋放、抑制促炎因子的產(chǎn)生，從而有助于促進(jìn)卵泡存活、改善卵巢早衰。
一項(xiàng)關(guān)于“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC），治療卵巢早衰”的研究，將入組患者分為兩組，即干細(xì)胞治療組（接受UC-MSC移植）、聯(lián)合治療組（接受UC-MSC聯(lián)合膠原移植）。經(jīng)過為期1年的隨訪，結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療卵巢早衰方面具有良好的效果。其中，UC-MSC改善了卵泡的激活和生長(zhǎng)；而UC-MSC聯(lián)合膠原移植，則有助于卵巢功能的長(zhǎng)期恢復(fù)，并在一定程度上提高了患者的生育能力。
細(xì)胞療法改善神經(jīng)退行性疾病
隨著衰老的進(jìn)展，一些神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柶澓Ｄ?、帕金森病等）的發(fā)病率也隨之增加，衰老是神經(jīng)退行性疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。
研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有遷移和歸巢能力，在衰老的大腦中發(fā)揮作用；此外，神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）可產(chǎn)生新的神經(jīng)元，有助于改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。
細(xì)胞療法改善骨質(zhì)疏松
骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡有關(guān)的進(jìn)行性全身性骨病，其特征是骨量低、骨脆性大。在骨質(zhì)疏松癥患者中，MSC分化為成骨細(xì)胞的能力降低，但分化為脂肪細(xì)胞的能力增強(qiáng)，最終導(dǎo)致骨形成減少。雖然部分藥物有助于治療本病，但并非對(duì)所有患者有效，而且還可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，迫切需要新型治療方法。
近年研究顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）不僅能分泌參與骨修復(fù)的因子，還具有分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞的能力。因此，MSC可作為與年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥的替代療法，在骨質(zhì)疏松的治療中，具有廣泛的應(yīng)用前景。
▼間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老相關(guān)疾病的臨床研究
▲數(shù)據(jù)源自“Stem Cell Res Ther”，國(guó)際干細(xì)胞與免疫細(xì)胞研究醫(yī)學(xué)部整理匯總
小編寄語
衰老不僅影響我們的外觀，還可能會(huì)引起多種年齡相關(guān)疾病，比如脫發(fā)、神經(jīng)退行性疾病、骨質(zhì)疏松癥、卵巢早衰等，對(duì)人體的危害較大。因而，深入了解衰老的原因，探索更有效的措施，來延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老，具有的重要意義。
近年研究發(fā)現(xiàn)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，以干細(xì)胞為代表的細(xì)胞療法，在抗衰老領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，有助于延緩衰老、對(duì)抗與衰老相關(guān)的疾病、提升機(jī)體免疫力。值得欣慰的是，目前已有一些基于干細(xì)胞治療衰老及衰老相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)，初步證明了細(xì)胞療法的有效性和安全性。
參考資料
[1]Wang Y,et al.Application of mesenchymal stem cells for anti-senescence and clinical challenges. Stem Cell Res Ther. 2023 Sep 19;14(1):260.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10510299/
[2]Weng M,et al.An engineered Sox17 induces somatic to neural stem cell fate transitions independently from pluripotency reprogramming[J].Science advances,2023,9(34):eadh2501.
https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adh2501?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-