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多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性炎癥性和神經(jīng)退行性疾病，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及環(huán)境因素（如Epstein-Barr病毒感染）和遺傳因素的相互作用。在疾病早期，MS通常表現(xiàn)為局部神經(jīng)癥狀，這些癥狀由急性脫髓鞘病變引起，并有一定程度的內(nèi)源性修復(fù)（復(fù)發(fā)緩解型MS [RRMS]）。較少的患者（<15%）從疾病開(kāi)始就經(jīng)歷持續(xù)進(jìn)展的病程（原發(fā)性進(jìn)行性MS [PPMS]），這與較差的預(yù)后相關(guān)。隨著時(shí)間的推移，大多數(shù)RRMS患者會(huì)發(fā)展為繼發(fā)性進(jìn)行性MS（SPMS），其特點(diǎn)是神經(jīng)功能障礙的穩(wěn)步累積，與修復(fù)機(jī)制失敗和神經(jīng)退行性變有關(guān)。
在RRMS中，外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥非常明顯，針對(duì)B細(xì)胞或T細(xì)胞的治療顯著減少了新的病變和復(fù)發(fā)。不幸的是，這些治療在預(yù)防推動(dòng)疾病進(jìn)展的神經(jīng)退行性變方面效果有限，這表明存在獨(dú)立于外周免疫的疾病機(jī)制。慢性MS進(jìn)展背后的機(jī)制只有部分被理解，這突顯了一個(gè)迫切未滿足的需求。
單細(xì)胞測(cè)序網(wǎng)訊：2024年8月26日，來(lái)自紐約干細(xì)胞基金會(huì)（NYSCF）研究所的高級(jí)研究調(diào)查員Valentina Fossati 博士團(tuán)隊(duì)和凱斯西儲(chǔ)大學(xué)（Case Western Reserve University）醫(yī)學(xué)院神經(jīng)膠質(zhì)科學(xué)研究所所長(zhǎng) Paul J. Tesar博士團(tuán)隊(duì)在Cell Stem Cell上以“Patient iPSC models reveal glia-intrinsic phenotypes in multiple sclerosis”為題在線發(fā)表了一篇論文，創(chuàng)建了迄今規(guī)模最大的多發(fā)性硬化癥（MS）患者干細(xì)胞模型集合，并利用單細(xì)胞基因組學(xué)等先進(jìn)技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)了多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞具有疾病的內(nèi)在特征，不受免疫系統(tǒng)的影響。凱斯西儲(chǔ)醫(yī)學(xué)院的助理教授本杰明-克萊頓（Benjamin Clayton）博士和圣路易斯華盛頓大學(xué)博士生莉莉安-巴巴（Lilianne Barbar）為這項(xiàng)研究共同第一作者。
研究小組利用NYSCF自動(dòng)化平臺(tái)的強(qiáng)大功能，從多發(fā)性硬化癥患者的皮膚活組織切片中制造出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），形成了迄今為止規(guī)模最大的多發(fā)性硬化癥患者干細(xì)胞系，涵蓋不同的臨床亞型。然后，他們將iPSC轉(zhuǎn)化為膠質(zhì)細(xì)胞（包括少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞），以研究它們?cè)诩膊≈械淖饔谩?/span>
“體內(nèi)環(huán)境會(huì)不斷被免疫細(xì)胞和炎癥信號(hào)改變，通過(guò)從干細(xì)胞中生成富含膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)物，我們能夠獨(dú)立于體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境來(lái)研究它們?cè)贛S中的作用。”Fossati博士說(shuō)。
通過(guò)單細(xì)胞基因表達(dá)譜分析，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，來(lái)自原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（一種特別嚴(yán)重的疾?。┗颊叩母杉?xì)胞衍生膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中含有較少的少突膠質(zhì)細(xì)胞。少突膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生髓鞘，髓鞘是神經(jīng)纖維周圍的保護(hù)性鞘膜，在多發(fā)性硬化癥中喪失。
Paul Tesar博士指出：“這一觀察結(jié)果挑戰(zhàn)了人們對(duì)多發(fā)性硬化癥純粹由免疫系統(tǒng)功能障礙驅(qū)動(dòng)的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，表明這種疾病也可能是由大腦本身的生物過(guò)程引發(fā)的。”
研究小組還觀察到，一組與免疫和炎癥功能相關(guān)的基因在多發(fā)性硬化癥患者干細(xì)胞衍生的膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中特別活躍，這與他們?cè)诙喟l(fā)性硬化癥患者的大腦樣本中看到的情況相吻合。此外，NYSCF的科學(xué)家們利用人工智能的最新技術(shù)，檢測(cè)出了人眼不易察覺(jué)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的差異。
由于多發(fā)性硬化癥的自身免疫活動(dòng)，目前許多療法都以免疫系統(tǒng)為靶點(diǎn)。這些藥物有助于降低免疫攻擊的頻率，但不幸的是，它們無(wú)法阻止導(dǎo)致疾病進(jìn)展的神經(jīng)退行性變。
這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)為治療多發(fā)性硬化癥提供了新的可能性。通過(guò)確定導(dǎo)致疾病的特定神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞行為，研究人員現(xiàn)在可以探索直接針對(duì)這些細(xì)胞的潛在療法，這可能會(huì)是更有效的治療方法，而不僅僅是抑制免疫系統(tǒng)。
這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)代表了人們對(duì)多發(fā)性硬化癥認(rèn)識(shí)的重大飛躍，強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)膠質(zhì)作為治療干預(yù)靶點(diǎn)的巨大潛力，這可能會(huì)改變?cè)S多患者的治療前景。
原文獻(xiàn)：https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.08.002