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間充質(zhì)干細(xì)胞在改善2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血糖控制、胰島素敏感性、脂肪肝表現(xiàn)及脂質(zhì)代謝方面展現(xiàn)出積極療效，有望為該類患者提供新的治療途徑。
2024年6月，解放軍總醫(yī)院聯(lián)合解放軍醫(yī)學(xué)院以及南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院在《解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 》上發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）輸注對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評(píng)估：一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)的事后分析的臨床觀察報(bào)告。[1]
該研究闡述了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注在改善T2DM合并NAFLD患者血糖控制、IR、脂質(zhì)代謝、肝功能及脂肪肝方面的效果，為未來(lái)針對(duì)這一共病的治療提供了新的方向和思路。
背景：2型糖尿病 (type2diabetes mellitus，T2DM) 和非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD) 常并發(fā)，二者共患可加劇并發(fā)癥及靶器官的損害。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外間充質(zhì)干細(xì)胞治療代謝病正在興起，但其臨床研究比較缺乏。
目的：分析臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (umbilical cord-derived mesenchymal stem cell，UC-MSC) 對(duì)2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病共病患者的治療效果。
糖尿病+脂肪肝65例：間充質(zhì)干細(xì)胞有效改善控制血糖和肝功能
本研究是基于一項(xiàng)前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn) (NCT02302599) 的事后分析，該試驗(yàn)經(jīng)解放軍總 醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
方法：研究前瞻性招募了2015年10月—2018年12月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心就診的糖尿病加脂肪肝患者，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行患者選擇。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分為兩組，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）組和安慰劑組，分別對(duì)應(yīng)接受UC-MSC靜脈輸注和安慰劑給藥。
共65例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究，其中臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組33例，安慰劑組32例。兩組年齡、性別、血糖控制指標(biāo)、IR指標(biāo)和血生化結(jié)果等一般基線資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（見表1）
干細(xì)胞注射方式：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組患者在肘正中靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞懸液100mL，依據(jù)患者體質(zhì)量加入1×106/kg的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。兩組均輸注3次，間隔4周。
結(jié)果
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后不同時(shí)間點(diǎn)脂質(zhì)代謝和肝功能情況比較
TG水平通常指的是血液中甘油三酯的含量。
TC在醫(yī)學(xué)中通常是指總膽固醇（Total Cholesterol）。
ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）是一種主要存在于肝臟細(xì)胞中的酶，是評(píng)估肝臟健康狀況的重要指標(biāo)，常用于檢測(cè)和監(jiān)測(cè)肝病，如肝炎、肝硬化、脂肪肝等
GGT（γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶）是一種酶，主要存在于肝臟、胰臟、腎臟、脾臟、腦、肺臟、骨骼等組織中。GGT的水平升高通常表明肝臟或膽管可能有損傷或疾病。
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）組TG水平在第9周和第20周顯著下降。
第20周時(shí)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組TG水平較安慰劑組更低[M(IQR)：1.34(1.15~1.97) mmol/Lvs1.89(1.30~2.80) mmol/L，P=0.033]。(見圖1A)
TC在第9周和第48周顯著低于治療前水平(P=0.002，P=0.038)。(見圖1B)。
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組ALT水平在第9周和第20周顯著降低(P=0.036，P=0.001)。(見圖1C)
GGT在第9周、第20周和第48周時(shí)顯著低于基線 (P＜0.005)。(見圖1E)
圖一：兩組治療前后的脂代謝和肝功能指標(biāo)變化
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后不同時(shí)間點(diǎn)脂肪肝逆轉(zhuǎn)率比較
治療后第20周，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）組15例超聲結(jié)果顯示脂肪肝逆轉(zhuǎn)，顯著多于安慰劑組 (45.45%vs18.75%，P=0.021)。兩組間差異的OR(95%CI) 為3.611(1.177 ~ 11.083)。（見圖2）
治療后48周，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組和安慰劑組肝超聲脂肪肝逆轉(zhuǎn)例數(shù)均為6例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖2：兩組間不同隨訪時(shí)間點(diǎn)肝超聲脂肪肝逆轉(zhuǎn)率比較
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后不同時(shí)間點(diǎn)ZJU指數(shù)和FIB-4指數(shù)變化比較
ZJU指數(shù)是一種用于評(píng)估非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）風(fēng)險(xiǎn)的生物化學(xué)評(píng)分系統(tǒng)。
FIB-4指數(shù)（Fibrosis Index Based on Four Factors）是一種用于評(píng)估肝纖維化程度的血液生化指標(biāo)。
簡(jiǎn)單效應(yīng)結(jié)果顯示，與基線比較，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組的ZJU指數(shù)在9周、20周和48周時(shí)均顯著下降(P＜0.05)；在第20周時(shí)，UC-MSC組的ZJU指數(shù)顯著低于安慰劑組 (P=0.028)。（見圖3A）
兩組FIB-4指數(shù)在各時(shí)間點(diǎn)較基線水平均無(wú)顯著變化 (P＞0.05)。
圖3：兩組治療前后ZJU指數(shù)和FIB-4指數(shù)變化
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后兩組血糖控制指標(biāo)比較
FPG是指空腹血糖。
HbA1c是指糖化血紅蛋白
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組，第9周的FPG顯著低于治療前水平(P=0.001)，并在第9周和第20周時(shí)顯著優(yōu)于安慰劑組（見圖4A）。
此外，UC-MSC組在第9周、 第20周和第48周的HbA1c控制達(dá)標(biāo)率均顯著高于安慰劑組。（見圖4B）
圖4：UC-MSC治療對(duì)患者空腹血糖和HbA1c達(dá)標(biāo)率的影響
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后不同時(shí)間點(diǎn)IR改善情況比較
GIR通常指的是葡萄糖產(chǎn)生率。
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組GIR在治療后第9周和第48周時(shí)顯著提高，分別為 (4.05±1.69) mg/(min·kg)和 (4.77±1.70) mg/(min·kg) (P＜0.001)。而安慰劑組未見顯著變化。
第48周時(shí)，UC-MSC組GIR顯著高于安慰劑組。（見圖5）
圖5：兩組治療前后GIR值變化折線圖
安全性評(píng)估
患者未發(fā)生與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植相關(guān)的重大不良事件。
討論：本次事后分析抽取其中2型糖尿?。═2DM）合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的病例，主要探討了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于T2DM合并NAFLD患者在血糖控制、IR、脂質(zhì)代謝、肝功能、脂肪肝及肝纖維化改善方面的治療效果。
結(jié)果顯示，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注使患者的空腹血糖顯著降低。特別值得一提的是，與安慰劑組相比，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組有更多參與者的HbA1c水平達(dá)到控制目標(biāo) (＜7.0%)，這一發(fā)現(xiàn)為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞改善T2DM合并NAFLD患者的血糖控制提供了有力證據(jù)。
在肝超聲方面，治療20周后臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組患者的脂肪肝逆轉(zhuǎn)率高達(dá)45.45%，顯著優(yōu)于安慰劑組。
本研究發(fā)現(xiàn)，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療能顯著降低ZJU指數(shù)，并在治療20周時(shí)達(dá)到最低點(diǎn)，顯著低于安慰劑組，進(jìn)一步印證了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在NAFLD改善方面的潛在益處。
此外，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)TG等脂質(zhì)代謝和肝功能指標(biāo)亦展現(xiàn)出改善效果。
作為NAFLD病理機(jī)制中的核心指標(biāo)[2]，TG在本研究中的變化趨勢(shì)與NAFLD的改善表現(xiàn)出一致性，隨訪期間的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均較基線水平有所下降，在第20周時(shí)與安慰劑組相比有明顯改善。
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組的TC、ALT和GGT等脂代謝和肝功能指標(biāo)也表現(xiàn)出不同程度的改善。值得注意的是，雖然臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的效果隨時(shí)間提升，但在48周時(shí)各指標(biāo)似乎趨向于回歸到基線水平，這提示治療可能具有時(shí)效性。
因此，本研究結(jié)果支持在首次治療后，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的療效隨時(shí)間提高，在20周時(shí)達(dá)到最佳效果，但長(zhǎng)期有效性和治療持續(xù)性仍需進(jìn)一步研究與探索。
結(jié)論
研究發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療減少了2型糖尿病加脂肪肝患者的每日胰島素需求，降低了HbA1c水平，脂肪肝表現(xiàn)及脂質(zhì)代謝狀況并以時(shí)間依賴性方式改善了胰島素抵抗。
患者未發(fā)生與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植相關(guān)的重大不良事件，靜脈輸注給予臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞是一種安全有效的方法，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能是2型糖尿病加非酒精性脂肪性肝病患者的潛在治療選擇。