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2025年1月29日，由京都大學(xué)iPSC研究與應(yīng)用中心（CiRA）、威斯康星大學(xué)麥迪遜分校及明尼蘇達(dá)大學(xué)的專家共同在Frontiers in Cell and Developmental Biology期刊發(fā)表了評(píng)論Induced pluripotent stem cells (iPSCs) for skeletal muscle diseases（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)在骨骼肌疾病中的應(yīng)用），該評(píng)論探討了iPSCs在骨骼肌疾病治療與建模中的應(yīng)用。
該評(píng)論主要向讀者介紹5篇研究論文，第一篇討論了iPSCS分化為肌細(xì)胞的方法（Molin et al.，2021），第二篇關(guān)注肌肉中纖維/脂肪祖細(xì)胞（FAPs）在肌肉結(jié)締組織中的作用及其與異位骨化的關(guān)系（Nakajima and Ikeya, 2019），第三篇發(fā)現(xiàn)白血病抑制因子（LIF）能促進(jìn)MuSCs的自我更新，增強(qiáng)移植效果（Mead et al., 2023），第四篇利用攜帶SOD1突變的iPSCs肌細(xì)胞模型揭示了肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的機(jī)制（Lynch et al., 2019; Zhou et al., 2023），最后一篇?jiǎng)t探討老年血清對(duì)干細(xì)胞肌分化的影響，為肌肉衰老機(jī)制提供新見(jiàn)解（Tey et al., 2024）。
我國(guó)老齡化加劇使年增180萬(wàn)肌肉退化患者，傳統(tǒng)療法導(dǎo)致醫(yī)療支出年增長(zhǎng)18%。iPSCs技術(shù)的規(guī)?；瘧?yīng)用，不僅可改善患者生活質(zhì)量，更能緩解公共衛(wèi)生系統(tǒng)壓力。本文將主要從自體移植避免免疫排斥、基因編輯修復(fù)突變、疾病模型加速藥物研發(fā)三方面，闡述這項(xiàng)變革性技術(shù)的醫(yī)學(xué)價(jià)值。
自體移植避免免疫排斥
iPSCs來(lái)源于患者自身的體細(xì)胞，通過(guò)重編程技術(shù)使其恢復(fù)到類似胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)，進(jìn)而可以分化為多種細(xì)胞類型，包括骨骼肌細(xì)胞，其遺傳背景與患者完全一致，因此在移植過(guò)程中不會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊，從而有效避免了免疫排斥反應(yīng)。這一特性使得iPSCs在治療如肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）等骨骼肌疾病時(shí)具有顯著優(yōu)勢(shì)，為患者提供了一種更為安全和有效的治療選擇。
此外，iPSCs技術(shù)還規(guī)避了傳統(tǒng)胚胎干細(xì)胞治療中的倫理問(wèn)題，進(jìn)一步推動(dòng)了細(xì)胞治療在臨床應(yīng)用中的可行性。
基因編輯修復(fù)突變
利用基因編輯技術(shù)（如CRISPR-Cas9技術(shù)），可以在iPSCs中精準(zhǔn)修復(fù)導(dǎo)致疾病的基因突變，從而生成具有正?；蚬δ艿募?xì)胞用于治療。
CRISPR-Cas9技術(shù)通過(guò)設(shè)計(jì)與目標(biāo)DNA序列互補(bǔ)的單鏈引導(dǎo)RNA（sgRNA），引導(dǎo)Cas9蛋白定位并切割目標(biāo)基因上的特定位點(diǎn)，隨后通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)機(jī)制（如非同源末端連接或同源重組）引入所需的基因修復(fù)。這種方法不僅能夠糾正致病突變，還能避免傳統(tǒng)基因治療中常見(jiàn)的脫靶效應(yīng)和免疫反應(yīng)。
疾病建模，加速藥物研發(fā)
iPSCs在疾病模型構(gòu)建和藥物研發(fā)方面具有顯著價(jià)值。iPSCs能夠分化為多種細(xì)胞類型，包括骨骼肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，這些細(xì)胞可用于構(gòu)建高度生理相關(guān)的疾病模型。
與傳統(tǒng)的動(dòng)物模型相比，基于iPSCs的疾病模型能夠更精準(zhǔn)地模擬人類疾病的病理機(jī)制，避免了動(dòng)物模型與人類疾病之間的生物學(xué)差異。此外，iPSCs來(lái)源廣泛且不受倫理限制，可無(wú)限擴(kuò)增，為藥物篩選提供了穩(wěn)定、高效的細(xì)胞平臺(tái)。這種模型不僅有助于加速藥物研發(fā)進(jìn)程，還能降低研發(fā)成本，提高藥物篩選的準(zhǔn)確性和效率。因此，iPSCs在骨骼肌疾病的研究和治療中，已成為推動(dòng)藥物研發(fā)和疾病機(jī)制探索的重要工具。
未來(lái)，隨著iPSCs技術(shù)的不斷發(fā)展，有望實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的疾病建模和更有效的治療策略。一方面，通過(guò)優(yōu)化分化和移植方案，iPSCs衍生的肌源性細(xì)胞有望在臨床治療中發(fā)揮更大作用；另一方面，結(jié)合基因編輯和藥物篩選技術(shù)，iPSCs模型將為骨骼肌疾病的個(gè)性化治療提供更有力的支持。