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來(lái)源：細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域
2023年5月9號(hào),國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(NHC)發(fā)布《體細(xì)胞臨床研究工作指引(征求意見(jiàn)稿)》,又一次激起千層浪,引發(fā)市場(chǎng)對(duì)細(xì)胞和基因治療(Cell and GeneTherapy,CGT)產(chǎn)品監(jiān)管模式的討論和預(yù)測(cè)。為什么CGT產(chǎn)品監(jiān)管一直以來(lái)都是我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注的課題?因?yàn)榕c傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品相比,其開(kāi)發(fā)具有個(gè)性化程度高、工藝復(fù)雜、研發(fā)難度大、技術(shù)發(fā)展快、與臨床醫(yī)生協(xié)同等特點(diǎn),因此包括我國(guó)在內(nèi)的各國(guó)監(jiān)督管理部門(mén)始終將CGT產(chǎn)品的監(jiān)管作為一項(xiàng)長(zhǎng)期的研究課題。本文嘗試對(duì)目前我國(guó)CGT治療產(chǎn)品監(jiān)管的體系和監(jiān)管新動(dòng)向作簡(jiǎn)要說(shuō)明。
一、相關(guān)定義
CGT治療產(chǎn)品，包括細(xì)胞治療產(chǎn)品和基因治療產(chǎn)品，具體而言：
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術(shù)語(yǔ) |
依據(jù) |
定義 |
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細(xì)胞治療 |
《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（食品藥品監(jiān)管總局通告2017年第216號(hào)） |
本指導(dǎo)原則所述的細(xì)胞治療產(chǎn)品是指用于治療人的疾病，來(lái)源、操作和臨床試驗(yàn)過(guò)程符合倫理要求，按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的人體來(lái)源的活細(xì)胞產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則不適用于輸血用的血液成分，已有規(guī)定的、未經(jīng)體外處理的造血干細(xì)胞移植，生殖相關(guān)細(xì)胞，以及由細(xì)胞組成的組織、器官類(lèi)產(chǎn)品等。 |
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《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》 |
本指南所述的細(xì)胞治療產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱(chēng)細(xì)胞產(chǎn)品）是指按藥品批準(zhǔn)上市的經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)捏w外操作（如分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增、基因修飾等）而制備的人源活細(xì)胞產(chǎn)品，包括經(jīng)過(guò)或未經(jīng)過(guò)基因修飾的細(xì)胞，如自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、組織細(xì)胞或細(xì)胞系等產(chǎn)品；不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的移植用造血干細(xì)胞、生殖相關(guān)細(xì)胞以及由細(xì)胞組成的組織、器官類(lèi)產(chǎn)品等。 |
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基因治療 |
《體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》 |
基因治療產(chǎn)品一般通過(guò)將外源基因（或基因編輯工具）導(dǎo)入靶細(xì)胞或組織，替代、補(bǔ)償、阻斷、修正、增加或敲除特定基因以發(fā)揮治療作用。體內(nèi)基因治療產(chǎn)品將外源基因（或基因編輯工具）通過(guò)適當(dāng)?shù)妮d體直接導(dǎo)入人體發(fā)揮治療作用，而體外基因治療產(chǎn)品一般在體外將外源基因（或基因編輯工具）導(dǎo)入細(xì)胞，制備成為經(jīng)基因修飾的細(xì)胞或細(xì)胞衍生產(chǎn)品，最終經(jīng)回輸以發(fā)揮治療作用。 |
即便有以上定義，但對(duì)于“經(jīng)體外基因修飾的細(xì)胞產(chǎn)品”（例如Car-t）是屬于細(xì)胞治療產(chǎn)品還是基因治療產(chǎn)品，尚未有明確的判斷。根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則和指南，我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)將體外基因修飾的細(xì)胞產(chǎn)品落腳于細(xì)胞或細(xì)胞衍生產(chǎn)品，但此類(lèi)產(chǎn)品在細(xì)胞治療產(chǎn)品和基因治療產(chǎn)品的定義中均存在，屬于兩類(lèi)產(chǎn)品的重疊區(qū)域。
二、雙軌制監(jiān)管模式的演進(jìn)
CGT產(chǎn)品本身也是一個(gè)治療過(guò)程，這是CGT治療模式與傳統(tǒng)藥物治療模式的差異所在。目前，雙軌制是我國(guó)在CGT治療產(chǎn)品監(jiān)管中采取的模式：一方面，由NHC對(duì)由醫(yī)療機(jī)構(gòu)在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開(kāi)展的細(xì)胞治療技術(shù)按照臨床研究進(jìn)行備案管理；另一方面，以細(xì)胞藥物的形式，按照藥品監(jiān)管模式完成臨床試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局及其下屬部門(mén)（NMPA）審批后注冊(cè)上市。
2009年3月2日，衛(wèi)生部（已撤銷(xiāo)）頒布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》（原文號(hào)為“衛(wèi)醫(yī)政發(fā)〔2009〕18號(hào)”，現(xiàn)為“中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)令第1號(hào)”）和《首批允許臨床應(yīng)用的第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)目錄》（《09年允許臨床應(yīng)用目錄》），將自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)、細(xì)胞移植治療技術(shù)（干細(xì)胞除外）、臍帶血造血干細(xì)胞治療技術(shù)、造血干細(xì)胞（臍帶血干細(xì)胞除外）治療技術(shù)列為首批允許臨床應(yīng)用的第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)目錄中開(kāi)展臨床應(yīng)用。目錄內(nèi)的細(xì)胞治療技術(shù)被允許臨床應(yīng)用，但需要事前完成應(yīng)用能力審核。而根據(jù)衛(wèi)計(jì)委官網(wǎng)于2018年1月4日公布的《關(guān)于政協(xié)十二屆全國(guó)委員會(huì)第五次會(huì)議第0543號(hào)（醫(yī)療體育類(lèi)056號(hào)）提案答復(fù)的函》說(shuō)明，由于申報(bào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏科學(xué)規(guī)范的臨床研究結(jié)論和循證依據(jù)支持，原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委并未批準(zhǔn)任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展免疫細(xì)胞治療技術(shù)的臨床應(yīng)用[1]。
2014年10月16日發(fā)布的《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》（國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2014〕80號(hào)）（《臨床研究管理辦法》）規(guī)定，臨床研究需實(shí)行醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)立項(xiàng)審核制度，經(jīng)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)立項(xiàng)的臨床研究方可在該機(jī)構(gòu)內(nèi)實(shí)施[2]。
2015年6月29日，衛(wèi)計(jì)委發(fā)布《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委關(guān)于取消第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》（國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2015〕71號(hào)）和《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)（2015版）》(15年限制醫(yī)技目錄)，廢止了《09年允許臨床應(yīng)用目錄》?！?5年限制醫(yī)技目錄》規(guī)定，對(duì)于未在本目錄內(nèi)，但在《09年允許臨床應(yīng)用目錄》內(nèi)的其他在列技術(shù)，按照臨床研究的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。由于免疫細(xì)胞治療技術(shù)未被列入限制目錄，因此只能作為臨床研究，不得進(jìn)行臨床應(yīng)用。
2017年12月18日，原國(guó)家食藥監(jiān)局頒布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（食品藥品監(jiān)管總局通告2017年第216號(hào)），確定細(xì)胞治療產(chǎn)品可以作為藥品開(kāi)展臨床研究、注冊(cè)申請(qǐng)和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
2018年8月13日，NHC重新發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，將醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用從分類(lèi)分級(jí)管理方式變更為“負(fù)面清單管理”制度[3]，明確細(xì)胞治療技術(shù)的監(jiān)督管理不適用該規(guī)定[4]，不以產(chǎn)品上市為目的的體細(xì)胞治療技術(shù)已經(jīng)明確被禁止直接進(jìn)行臨床應(yīng)用。同時(shí)對(duì)利用體細(xì)胞治療技術(shù)開(kāi)展的研究者發(fā)起的臨床研究 (IIT)按照臨床研究進(jìn)行備案管理。如果該 IIT 涉及的技術(shù)未來(lái)希望作為產(chǎn)品(藥品)進(jìn)行商業(yè)化，則仍然需要在NMPA的監(jiān)管下進(jìn)行藥品注冊(cè)及相關(guān)的臨床試驗(yàn)。
2019年3月29日，NHC發(fā)布了《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》（征求意見(jiàn)稿），規(guī)定符合相應(yīng)條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及體細(xì)胞治療臨床研究項(xiàng)目，可以在NHC備案，并在備案項(xiàng)目范圍內(nèi)開(kāi)展臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。意味著細(xì)胞治療又可以通過(guò)備案形式進(jìn)行臨床應(yīng)用。若該辦法實(shí)施，在符合NHC相關(guān)規(guī)定前提下，細(xì)胞治療作為醫(yī)療技術(shù)將被允許在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)入轉(zhuǎn)化應(yīng)用，且醫(yī)療結(jié)構(gòu)可提出收費(fèi)申請(qǐng)而不再停留在不得收費(fèi)的IIT階段，不需要按照藥品監(jiān)管審批。
2020年8月26日，NHC作出《國(guó)家衛(wèi)生健康委對(duì)十三屆全國(guó)人大三次會(huì)議第4371號(hào)建議的答復(fù)》，“干細(xì)胞、免疫細(xì)胞等細(xì)胞制劑具有明顯的藥品屬性。國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)已經(jīng)為相關(guān)制劑通過(guò)藥品審批制定配套政策，審批后可以迅速?gòu)V泛應(yīng)用，既有利于保障醫(yī)療質(zhì)量安全，又有利于產(chǎn)業(yè)化、高質(zhì)量發(fā)展”[5]。
2023 年 5 月 9 日，國(guó)家衛(wèi)健委科教司發(fā)布《體細(xì)胞臨床研究工作指引(征求意見(jiàn)稿)》(《征求意見(jiàn)稿》)，相較于《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法(征求意見(jiàn)稿)》，本次《征求意見(jiàn)稿》中沒(méi)有轉(zhuǎn)化應(yīng)用的相關(guān)的規(guī)定，而是明確不得向受試者收取或變相收取研究費(fèi)用。由此可以看出，NHC更傾向于禁止體細(xì)胞治療技術(shù)在作為藥品上市之前向患者/受試者收取費(fèi)用。
三、CGT治療IIT應(yīng)遵循的監(jiān)管要求
如前所述，NHC對(duì)CGT治療技術(shù)的監(jiān)管態(tài)度日趨明朗，偏向于將其作為非以上市為目的的IIT研究進(jìn)行監(jiān)管。在此背景下，CGT治療的IIT須遵守以下（但不限于）監(jiān)管要求：
1. 《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》
于2014年10月16日發(fā)布的《臨床研究管理辦法》規(guī)定，臨床研究是指在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)開(kāi)展的所有涉及人的藥品（含試驗(yàn)藥物）和醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）醫(yī)學(xué)研究就新技術(shù)的臨床應(yīng)用觀(guān)察等[6]。免疫細(xì)胞治療的IIT屬于“臨床研究”范疇，需要符合《臨床研究管理辦法》的規(guī)定。但是由于《臨床研究管理辦法》歷史較為久遠(yuǎn)，其并未對(duì)細(xì)胞治療有規(guī)定明確的指引。
2. 《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（試行）》
于2021年9月9日發(fā)布并在北京、上海、廣東、海南先行試點(diǎn)實(shí)施的《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（試行）》規(guī)定：“非產(chǎn)品研制的體細(xì)胞臨床研究參照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》管理[7]”，即試點(diǎn)地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)若開(kāi)展非注冊(cè)細(xì)胞治療臨床研究須參照適用《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》。
3.《體細(xì)胞臨床研究工作指引（征求意見(jiàn)稿）》
《征求意見(jiàn)稿》規(guī)定，“雖然體細(xì)胞臨床研究的成果有可能對(duì)進(jìn)一步的體細(xì)胞治療產(chǎn)品和技術(shù)開(kāi)發(fā)提供科學(xué)支持，但體細(xì)胞臨床研究管理不是，也不能代替藥物臨床試驗(yàn)管理”。相比于此前的相關(guān)規(guī)定，《征求意見(jiàn)稿》僅將IIT作為“科學(xué)支持”，而未明確IIT成果是否可以用于藥品注冊(cè)，而藥監(jiān)局在監(jiān)管時(shí)如何適用還有待觀(guān)察：
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規(guī)定名稱(chēng) |
相關(guān)內(nèi)容 |
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干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行） |
依據(jù)本辦法開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究后，如申請(qǐng)藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)，可將已獲得的臨床研究成果作為技術(shù)性申報(bào)資料提交并用于藥品評(píng)價(jià)。 |
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體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（征求意見(jiàn)稿） |
對(duì)符合藥品注冊(cè)有關(guān)技術(shù)要求、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范以及臨床試驗(yàn)質(zhì)量規(guī)范等相關(guān)規(guī)定的，可按藥品管理的有關(guān)程序申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，已獲得的研究數(shù)據(jù)可以提交用于藥品評(píng)價(jià)。 |
《征求意見(jiàn)稿》規(guī)定：“應(yīng)用人的自體、同種異體或異種（非人體）的體細(xì)胞，經(jīng)體外操作后回輸（或植入）人體的治療方法”。“干細(xì)胞治療”和“體細(xì)胞治療”是什么關(guān)系？《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》中將造血干細(xì)胞列舉作為細(xì)胞治療中體細(xì)胞的一種；《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（試行）》中將“干細(xì)胞治療”和“體細(xì)胞治療”進(jìn)行了分別規(guī)定。據(jù)此，各規(guī)定莫衷一是，期待在新規(guī)中予以明確。
《征求意見(jiàn)稿》規(guī)定，體細(xì)胞臨床研究應(yīng)當(dāng)按要求在國(guó)家醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)提交并上傳信息，具體參照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》的規(guī)定執(zhí)行，并進(jìn)一步規(guī)定了在信息系統(tǒng)提交上傳資料的具體要求?！墩髑笠庖?jiàn)稿》對(duì)體細(xì)胞臨床研究管理程序的規(guī)定較為簡(jiǎn)單，監(jiān)管程序要求并不清晰。
（4） 技術(shù)要求
關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備的技術(shù)條件，《征求意見(jiàn)稿》主要從以下幾方面提出技術(shù)要求：三甲醫(yī)院、相應(yīng)診療科目與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)；全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)單位或具備相應(yīng)的細(xì)胞藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)；質(zhì)量控制、質(zhì)量授權(quán)人制度與審計(jì)體系；人員資質(zhì)與培訓(xùn)要求；學(xué)術(shù)委員會(huì)和倫理委員會(huì)、風(fēng)險(xiǎn)管理和不良反應(yīng)處理機(jī)制。
關(guān)于臨床研究須達(dá)到的技術(shù)要求，《征求意見(jiàn)稿》主要從基本要求、體細(xì)胞制劑、臨床前研究、研究方案和倫理合規(guī)五個(gè)方面作出了要求。
《征求意見(jiàn)稿》規(guī)定，開(kāi)展體細(xì)胞臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)是體細(xì)胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責(zé)任主體，對(duì)體細(xì)胞臨床研究負(fù)全面責(zé)任。除此以外，《征求意見(jiàn)稿》還明確規(guī)定了在自行制備和由合作機(jī)構(gòu)制備試劑兩種情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為全面責(zé)任人應(yīng)當(dāng)負(fù)有質(zhì)量管理責(zé)任。同時(shí)，國(guó)家和省級(jí)NHC將對(duì)體細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和研究進(jìn)行抽查、專(zhuān)項(xiàng)檢查或有因檢查，必要時(shí)對(duì)提供體細(xì)胞制劑的制備機(jī)構(gòu)進(jìn)行延伸檢查。
根據(jù)《征求意見(jiàn)稿》的規(guī)定，涉及利益沖突主體包括研究機(jī)構(gòu)、研究者和細(xì)胞制劑提供方，并就研究者的經(jīng)濟(jì)利益沖突進(jìn)行了說(shuō)明，研究者持有細(xì)胞技術(shù)的專(zhuān)利、持有制劑機(jī)構(gòu)股票或擔(dān)任職務(wù)、領(lǐng)取報(bào)酬或曾經(jīng)獲得過(guò)較大的研究資助等，均可能構(gòu)成經(jīng)濟(jì)利益沖突，但不包含使用研究成果撰寫(xiě)論文。此外，《征求意見(jiàn)稿》規(guī)定，研究者的配偶、子女、父母和兄弟姐妹等直系親屬也應(yīng)納入利益沖突管理?！墩髑笠庖?jiàn)稿》規(guī)定，利益沖突人員原則上不得作為負(fù)責(zé)人或主要研究人員，無(wú)法回避的需要配備無(wú)利益沖突研究人員共同實(shí)施研究，并聘請(qǐng)獨(dú)立的臨床研究監(jiān)查員。研究人員在申報(bào)、結(jié)題和論文發(fā)表時(shí)也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行利益沖突披露，披露信息會(huì)被審核人員、管理部門(mén)和同行對(duì)研究科學(xué)性和可靠性作出判斷。
結(jié)語(yǔ)
CGT治療領(lǐng)域依然是炙手可熱的生物醫(yī)藥研究方向，我國(guó)該領(lǐng)域的創(chuàng)新研究也在不斷發(fā)展。與此同時(shí)，我國(guó)的藥監(jiān)部門(mén)和衛(wèi)健委部門(mén)也正在適應(yīng)技術(shù)和研究的變化，相應(yīng)制定CGT產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管政策，加快確定CGT治療領(lǐng)域的監(jiān)管模式。然而囿于CGT領(lǐng)域發(fā)展變化快的特點(diǎn)，相信在大的監(jiān)管框架下，具體的監(jiān)管制度同時(shí)將不斷優(yōu)化和升級(jí)。