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來源：干細(xì)胞者說
全世界有4.63億成年人 (每11人中就有1人) 患有糖尿病，預(yù)計到2045年，這一數(shù)字將達(dá)到7億。每年有420萬人死于糖尿病，我國有近1.3億糖尿病患者。1型糖尿病占全球糖尿病病例的大約10％， 2型糖尿病占90%左右。生活方式的改變和藥物治療都是治療2型糖尿病的有效方法，已經(jīng)有很多奇跡產(chǎn)生。
3月10日，在CCTV12的《生命線》欄目中，中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科主任母義明表示，在干細(xì)胞治療糖尿病方面已經(jīng)有了大量的研究。我們已經(jīng)清楚了干細(xì)胞治療糖尿病是通過什么途徑，未來我們會做得更好。
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間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的兩大策略
間充質(zhì)干細(xì)胞，作用是調(diào)節(jié)免疫功能，保護(hù)患者體內(nèi)的β細(xì)胞，改善胰島環(huán)境，從而減輕糖尿病癥狀。
間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）既能夠支持、保護(hù)β細(xì)胞，可能還是β細(xì)胞的來源之一。間充質(zhì)干細(xì)胞移植對2型糖尿?。═2D）患者有效，但其在1型糖尿?。═1D）患者中的療效還存在爭議，因為間充質(zhì)干細(xì)胞在體外分化為功能性β細(xì)胞的能力較差，且在體內(nèi)沒有發(fā)生轉(zhuǎn)分化。
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間充質(zhì)干細(xì)胞的糖尿病治療
間充質(zhì)干細(xì)胞，是目前臨床試驗中應(yīng)用最廣泛的干細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞可以從成體組織中獲得，也可以從新生兒組織中獲得。一般認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞具有三系分化潛能，即體外分化為成骨細(xì)胞（骨組織）、軟骨母細(xì)胞（軟骨）和脂肪細(xì)胞（脂肪組織）的能力。
從監(jiān)管的角度來看，間充質(zhì)干細(xì)胞已被歸類為高級治療藥物產(chǎn)品。盡管，間充質(zhì)干細(xì)胞正成為“通用型”細(xì)胞治療中最有前景的細(xì)胞來源，但其在1型糖尿病臨床試驗仍存在很大爭議。
間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病，臨床上有三種不同的假說：
A）使用間充質(zhì)干細(xì)胞來源的胰島前體細(xì)胞，得到功能性β細(xì)胞；
B）使用間充質(zhì)干細(xì)胞在移植后，通過體內(nèi)轉(zhuǎn)分化直接產(chǎn)生β細(xì)胞；
C）使用間充質(zhì)干細(xì)胞支持內(nèi)源性胰島的存活，將其誘導(dǎo)分化為胰島前體細(xì)胞。
到目前為止，還缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)證明間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)外可分化為功能性β細(xì)胞或胰島類器官。
干細(xì)胞治療糖尿病潛在的治療機(jī)制。潛在的機(jī)制包括了保護(hù)內(nèi)源性胰島和恢復(fù)β細(xì)胞兩種。MSCs通過免疫調(diào)節(jié)和抑制缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來保護(hù)內(nèi)源性β細(xì)胞。hESC和iPSC也用于產(chǎn)生功能性胰島樣類器官以恢復(fù)β細(xì)胞功能。
▉ 機(jī)制一：間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成β細(xì)胞（證據(jù)不足）
間充質(zhì)干細(xì)胞是否會分化為胰島素生成細(xì)胞？通常，通過體外葡萄糖刺激胰島素分泌和體內(nèi)小鼠的葡萄糖耐量，來測試間充質(zhì)干細(xì)胞來源的胰島素生成細(xì)胞的功能。
C肽是胰島素產(chǎn)生過程中的副產(chǎn)物，和胰島素同來自于胰島素原。C肽通常作為體內(nèi)胰島素分泌的指標(biāo)<如果測試的指標(biāo)使用胰島素，而不是C肽，那么β細(xì)胞響應(yīng)葡萄糖分泌胰島素的能力常常會被高估。因為胰島素的量可能并不代表真正的胰島素產(chǎn)生，培養(yǎng)基中通常也有胰島素的存在>。
一項研究顯示，在體外葡萄糖刺激下的C肽分泌量上升了4倍，這提示：間充質(zhì)干細(xì)胞可能分化為能夠響應(yīng)葡萄糖刺激的胰島素生成細(xì)胞。葡萄糖耐量試驗表明，將其移植到胰腺切除或鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠后，盡管結(jié)果不夠理想，但仍有一定的降糖能力。Kamalveni等人，使用了人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（UCB-MSC）來源的胰島內(nèi)生成細(xì)胞進(jìn)行移植，在移植后60天能檢測到低水平的人源C肽。雖然移植后150天，仍然可以檢測到人源C肽，但這一范圍是高度變化的（0.0-7.97pmol/ml），無法達(dá)到治療目的，無法將糖尿病小鼠的血糖維持在正常水平。這表明誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生成熟的胰島素生成細(xì)胞，效率低下。
總而言之，間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為β細(xì)胞的證據(jù)嚴(yán)重不足。
▉ 機(jī)制二：間充質(zhì)干細(xì)胞改善胰島微環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)
另一方面，過去15年中進(jìn)行的臨床前研究支持間充質(zhì)干細(xì)胞通過兩種不同的機(jī)制保護(hù)胰島移植物，即改善細(xì)胞存活環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)。
早在2012年，Ezquer等的研究表明，向STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠的靜脈中注射小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善其血糖水平，將糖化血紅蛋白降低到與非糖尿病小鼠相似的水平，并提高總胰島素水平。熒光檢測證實，間充質(zhì)干細(xì)胞不能分化為胰島素生成細(xì)胞，而是通過Treg細(xì)胞，增加IL-13等抗炎細(xì)胞因子，降低促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-18、TNF-α和MCP-1等）表達(dá)。
數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療的部分有益作用是通過減輕炎癥來實現(xiàn)的。
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近2年基于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究
1. 2022年10月北京大學(xué)深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科的研究團(tuán)隊在SCI期刊《World journal of diabetes（世界糖尿病雜志）》上發(fā)表了題為：Effectiveness and safety of human umbilical cord-mesenchymal stem cells for treating type 2 diabetes mellitus（人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的有效性和安全性）的研究論文，并表明人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能是2型糖尿病的新療法。
16名入選患者（入選標(biāo)準(zhǔn)為2型糖尿病診斷，年齡在18歲到70歲之間，HbA1c糖化血紅水平在7%到9.5%之間）共接受三次臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注，三次之間間隔各一周，每次輸注數(shù)量為1×106/kg。
在隨訪期間，參與者每周7次自我監(jiān)測空腹血糖和餐后2小時血糖，同時根據(jù)患者的血糖調(diào)整口服降糖藥和胰島素的劑量，以保持水平穩(wěn)定。所有患者在16周后再次接受醫(yī)學(xué)評估。
研究結(jié)果提示：血糖指標(biāo)顯著改善，胰島β細(xì)胞功能改善，降糖藥的用量減少
2. 2023年，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》刊登了母義明教授發(fā)表的關(guān)于通過回顧性連續(xù)血糖監(jiān)測評估UC-MSCs治療2 型糖尿病的療效研究數(shù)據(jù)。
在這個隨機(jī)安慰劑對照的試驗中，2015年10月至2018年12月期間共有73名患者被分配接受4代UC-MSCs（n=37）或安慰劑（n=36）的靜脈輸注，每次輸注數(shù)量為1×106/kg，每4周輸注一次，共輸注3次，并隨訪48周。在主要終點評估TIR和糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化。
研究設(shè)計，MET，二甲雙胍；UC-MSC，臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞；CGM，連續(xù)血糖監(jiān)測
有效性：這項前瞻性、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗表明，靜脈輸注 UC-MSCs 可以增加TIR，減輕血糖變異性，降低HbA1c水平，減少每日胰島素需要量，改善胰島β-細(xì)胞功能并改善胰島素抵抗。 AUCC-pep 是與接受UC-MSCs干預(yù)的T2D 療效相關(guān)的獨(dú)立危險因素，男性患者更有可能從 UC-MSCs治療中受益。
Liu X、Kong D進(jìn)行的三項開放標(biāo)簽臨床研究初步證實了UC-MSCs治療T2D的功效。這些觀察結(jié)果一致，這項結(jié)果也表明靜脈輸注UC-MSCs減少了HbA1c和胰島素消耗，強(qiáng)調(diào)UC-MSC療法在治療T2D中的效果。
安全性：一名女性患者在第3次UC-MSCs輸注后1個月出現(xiàn)腦梗塞。一名男性患者在第三次UC-MSCs輸注后3個月因意外導(dǎo)致股骨頸骨折。根據(jù)獨(dú)立評審委員會的判斷，這些事件不被認(rèn)為與 UC-MSCs治療相關(guān)。
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二點思考
一、間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗，一般是靜脈給藥。治療作用機(jī)制：通過間接方式支持胰島的健康和生存（即改善胰島微環(huán)境和調(diào)節(jié)免疫），有益作用是通過減輕炎癥來實現(xiàn)的。間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病臨床試驗，可有效降低血糖水平、減少外源的胰島素使用劑量，但療效并未達(dá)到預(yù)期且不持續(xù)。那么，間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射是治療2型糖尿病的理想選擇嗎？
二、新冠后血糖異常人群增加，據(jù)多內(nèi)分泌科醫(yī)生提出2023年血糖異?；蛘咛悄虿』颊咴龆啵ǚ枪俜?，目前沒有公開數(shù)據(jù)），那是否考慮是新冠病毒給人體免疫或者內(nèi)分泌造成了一定影響而造成胰島損傷，比如引發(fā)了炎癥反應(yīng)后造成了損傷，引起了血糖異常？