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誘導多能干細胞衍生間充質(zhì)干細胞療法的研究進展及創(chuàng)新策略(二)
發(fā)布日期:2024-11-22

本篇開始我們著重探討iMSC的臨床前應用及臨床級iPSC衍生細胞制品的研究進展,即在多種疾病動物模型中的藥效學研究數(shù)據(jù)。

iPSC衍生的iMSC體現(xiàn)了更優(yōu)越的生物學性能

Shinya Yamanaka在2006年首次利用仙臺病毒將四轉(zhuǎn)錄因子(OCT4、SOX2、KLF4和c-Myc)組合轉(zhuǎn)入分化的體細胞,將其重編程到多能干細胞狀態(tài),這一突破性發(fā)現(xiàn)引領世界各地不同的科學家開展對iPSC的研究,從而開啟了iPSC時代[1]。iPSCs來源非常廣泛,可從包括上皮成纖維細胞、脂肪細胞、腎上皮細胞、神經(jīng)細胞、胰島細胞、間充質(zhì)干細胞、腎上皮細胞等大多數(shù)成熟體細胞均能獲得。iPSC保留了部分供體細胞的表觀遺傳標記,可能會影響向不同方向分化的細胞功能[2-4]。

有研究者對比了來源于牙齦、牙周韌帶和肺組織的三種iPSCs 誘導分化產(chǎn)生的iMSCs,發(fā)現(xiàn)所有iMSCs在多能性、表面標記物表達,三系分化的特性十分相似[5]。我們通過以下表格列舉了從不同組織來源的iPSC分化獲得iMSC細胞的性能特點,發(fā)現(xiàn)一定程度上iMSC與成體MSC相比在功能上更加優(yōu)越。

表1.不同組織來源的iPSC與分化所得iMSC性能對比[6-10]

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針對多種適應癥模型的臨床前研究數(shù)據(jù)

iMSC被應用于許多疾病動物模型中以證明其藥效,iMSC對組織再生、損傷修復、免疫調(diào)節(jié)、炎癥調(diào)節(jié)等均展現(xiàn)出與MSC類似的功能。無論是靜脈滴注還是局部注射iMSC,iMSC的低免疫原性都至關重要。有研究表明將iMSC注射至交叉韌帶損傷的裸鼠和SD大鼠膝關節(jié)腔,不會引起大鼠的體內(nèi)炎癥反應,提示iMSC異種移植的適用性[11]。

在免疫調(diào)節(jié)功能方面,對大鼠GvHD模型輸注iMSC顯著降低了T細胞強度,減少移植后的單核細胞浸潤及血漿中促炎因子IFNγ和TNFα的表達量,促進IL-10的表達,顯著延長了模型動物的后肢存活時間[12]。針對炎性腸病,無論尾靜脈注射或腹腔注射,均能夠顯著改善小鼠癥狀,促進腸上皮細胞增殖及腸道血管生成,且iMSC與相同劑量AT-MSC呈現(xiàn)的效果類似[13]。

在組織再生方面,iMSC細胞膜片可顯著促進喉軟骨損傷的裸鼠軟骨組織再生,促進軟骨細胞標志物表達及細胞外基質(zhì)的沉積。在骨再生方面,相比于磷酸鈣顆粒,iMSC局部移植后的骨實質(zhì)明顯更好,與BM-MSC移植效果在皮質(zhì)和中央缺損區(qū)域的表現(xiàn)無顯著差異[14]。在類固醇誘導的大鼠股骨頭壞死模型中,iMSC的局部注射能夠預防壞死區(qū)域骨質(zhì)流失并促進軟骨修復[15]。將iMSCs植入大鼠牙周缺損模型中時,iMSCs可促進牙周再生和新的礦化組織形成[16]。將經(jīng)iMSC誘導的成骨細胞移植到顱骨缺損小鼠后,可支持缺損部位的骨形成[17]。iMSC在損傷修復方面效用也十分顯著。

在大鼠腦缺血再灌注損傷中,iMSC可抑制損傷部位的小膠質(zhì)細胞活化,在短期和長期內(nèi)均能顯著改善大鼠的神經(jīng)和運動功能[18]。在小鼠腎缺血再灌注損傷模型中,不同劑量的iMSC通過活化ERK1/2信號通路,減輕小鼠的血清肌酐水平和腎小管壞死程度,顯著降低炎性細胞因子及氧化應激水平,改善腎功能[19]。局部注射iMSC于心肌梗死灶旁,可促進實質(zhì)細胞與間質(zhì)細胞的相互作用,緩解心室重塑[20]。被動吸煙造成心臟功能障礙大小鼠模型中,尾靜脈注射iMSC顯著減輕了促炎細胞因子的升高,恢復抗炎因子和抗氧化標志物的表達,且顯著改善心臟的異常形態(tài)[21],提示iMSC作為治療心血管藥物的可能性。

iMSC還廣泛應用于功能障礙。在肝功能障礙大鼠中經(jīng)脾臟注射iMSC,能夠觀察到iMSC分化為表達多種人特異性干細胞標志物的功能性肝細胞,促進肝臟再生[22]。iMSC輸注還可以改善腎功能不全兔的血清生化指標,減少腎組織纖維化程度,恢復腎血流量[23]。在勃起功能障礙的大鼠模型中,海綿體局部注射iMSC可以修復ED大鼠陰莖內(nèi)皮和平滑肌組織損傷,降低BAX和Caspase-3水平,提高Bcl-2表達,從而逆轉(zhuǎn)細胞凋亡,恢復勃起功能[24]。

臨床級iPSC衍生細胞制品的研究進展

截至2023年11月,在Clinical Trials網(wǎng)站上檢索到國際市場基于iPSC正在開展的臨床試驗共155項,適應癥包含多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、關節(jié)炎、移植物抗宿主病、心衰、呼吸衰竭、帕金森病、卒中等疾病。其中iPSC衍生細胞制品開展的臨床試驗共23項,iMSC相關臨床僅3項。

世界范圍內(nèi)進展遙遙領先的是Cynata Therapeutics公司研發(fā)的CYP-001,適應癥為移植物抗宿主病、嚴重肢體缺血和骨關節(jié)炎。其臨床I期試驗(NCT02923375)招募了16名II-IV級SR-aGvHD受試者。試驗結(jié)果表明了iMSC的安全性與耐受性良好,無嚴重不良事件,且輸注iMSC治療的第100天,OR、CR與OS率分別為86.7%、53.3%和86.7%,展現(xiàn)了iMSC產(chǎn)品對治療GvHD適應癥的巨大潛力[25]。

北京澤輝生物研發(fā)的CAStem(人胚干細胞來源的MSC樣細胞),在美國的I期臨床試驗(NCT04331613)正在招募中,針對的適應癥為成人呼吸窘迫綜合征和病毒感染造成的急性肺損傷。

中盛溯源的iMSC產(chǎn)品(NCR100)針對膝關節(jié)炎的I期臨床試驗(NCT06049342)已啟動暫未招募。

在中國,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站(www.cde.org.cn)顯示,已有5項iPSC衍生細胞產(chǎn)品在中國開展了臨床試驗,其中有一項是使用的iPSC衍生的MSC。主要包括呈諾醫(yī)學(Allife Medicine)研發(fā)的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細胞藥物產(chǎn)品ALF201注射液;艾爾普(Help Therapeutics)研發(fā)的針對心力衰竭的“人iPSC來源心肌細胞注射液”;霍德生物(Hopstem Biotech)研發(fā)的用于腦卒中、顱腦損傷的iPSC行生人前腦神經(jīng)前體細胞產(chǎn)品“hNPC01”;中盛溯源(Nuwacell)研發(fā)的針對膝骨關節(jié)炎的“NCR100注射液”以及針對骨髓增生異常綜合征(MDS)的“NCR300注射液”,分別NMPA的臨床試驗默示許可。

表2.正在開展臨床研究的iMSC產(chǎn)品

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結(jié)合目前的臨床前數(shù)據(jù)與臨床試驗申請情況可知,資本市場對于iPSC衍生細胞產(chǎn)品的熱情正在逐漸攀升,大多數(shù)iMSC產(chǎn)品的臨床開發(fā)仍處于早期階段,而產(chǎn)品的安全性與有效性與目前市場上豐富的成體MSC治療管線產(chǎn)品相當。

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