EN
人類多能干細(xì)胞（hPSC）療法在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域宛如一顆璀璨新星，自首次成功獲取 hPSC 的 27 年來，其相關(guān)技術(shù)飛速發(fā)展，為眾多疑難病癥的治療帶來曙光。hPSC 涵蓋人類胚胎干細(xì)胞（hESC）和人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC），前者能大量生產(chǎn)非癌性人類細(xì)胞為細(xì)胞治療提供了充足的資源，后者則打破了傳統(tǒng)細(xì)胞來源的桎梏，二者理論上都為再生醫(yī)學(xué)提供了無限可能。
Pluripotent stem - cell-derived therapies in clinical trial: A 2025 update發(fā)表于Cell Stem Cell雜志，全面梳理和分析了截至 2024 年 12 月全球 hPSC 療法的臨床試驗進展，為理解該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、面臨的挑戰(zhàn)及未來發(fā)展方向提供了重要參考。
早期試驗
1998年
hESC 成功提取，使得人類能夠生產(chǎn)非癌性人類細(xì)胞以及獲取具有治療意義的人類細(xì)胞類型，為再生細(xì)胞療法奠定基礎(chǔ)。
2007
2007 年，山中伸彌和俞君英分別在《細(xì)胞》和《科學(xué)》雜志上發(fā)表重要成果，報道了在體外培養(yǎng)條件下成功將人類皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 hiPSC 的重大研究。hiPSC 的出現(xiàn)，使得體細(xì)胞重編程成為可能，從而可以創(chuàng)建自體細(xì)胞系及 HLA 純合供體細(xì)胞系，滿足減少免疫抑制的需求。
2007 - 2012 年期間
隨著培養(yǎng)系統(tǒng)改進，以色列、新加坡和英國陸續(xù)建立 GMP 條件下的 hESC 庫。
2008年
Geron Corporation 成功獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn) 新藥臨床試驗申請（IND），開展 hPSC 衍生產(chǎn)品I期臨床試驗——使用hESC衍生的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞產(chǎn)品（GRN-OPC1）治療胸脊髓損傷。
2011 - 2015 年期間
這一階段進入臨床試驗的 hPSC 產(chǎn)品均基于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE），用于治療眼部疾病。Advanced Cell Technology 公司的 MA09 - hRPE 產(chǎn)品在此期間開展了5項試驗。
2013 年
日本 RIKEN 研究所的 Masayo Takahashi 團隊開發(fā)出首個自體 hiPSC 產(chǎn)品，并在日本進行治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的臨床試驗，但因制造復(fù)雜性和成本高未繼續(xù)。
臨床試驗全景
截至 2024 年 12 月，全球范圍內(nèi)已有 115 項介入性臨床試驗獲批，對83 種 hPSC 產(chǎn)品展開測試，涉及 34 種適應(yīng)癥，超過 1200 名患者接受了 hPSC 產(chǎn)品的治療，累計使用細(xì)胞數(shù)量超 1011 個。
這些試驗分布在全球各地，其中美國、日本和中國是研究的主要集中地，hPSC 臨床試驗的數(shù)量分別為52項、17項和21項。
這些試驗大多集中在 I 期和 I/II 期，主要聚焦于安全性和可行性的驗證，僅有少數(shù)試驗開始探索產(chǎn)品的有效性。
不同細(xì)胞來源
hESC：人類胚胎干細(xì)胞；hiPSC - Allo：異體人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞；hiPSC - HLA：與人類白細(xì)胞抗原匹配的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞；hiPSC-Auto：自體人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 ；hpESC：人類孤雌生殖胚胎干細(xì)胞；SCNT：體細(xì)胞核移植
2010年至2014年，試驗主要使用 hESC。2013年至2019年，其他細(xì)胞來源如 hiPSC-Auto和 hiPSC-HLA逐漸興起并增多，特別是 hiPSC-Auto 在某些年份增長顯著。2020年至2024年，基于 hiPSC 的產(chǎn)品試驗數(shù)量顯著增加，hiPSC成為多能干細(xì)胞療法研究的主要方向。
在所有試驗的細(xì)胞來源中，hiPSC占比最大，達到56%，是最主要的細(xì)胞來源。其中 hiPSC - Allo占35%，hiPSC - Auto 占比13%，hiPSC - HLA 占比3%。其次為 hESC，占42%，hpESC 和 SCNT 各占1%。總體而言，顯示出 hiPSC 具有廣闊的應(yīng)用前景。
不同領(lǐng)域產(chǎn)品
hPSC 產(chǎn)品類型主要為：眼部（Ocular，21種）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS，20種）、心臟 / 肌肉（Cardio/Muscle，8種）、免疫 / 血液（Immune/Blood，16種）、內(nèi)分泌（Endocrine，8種）以及基質(zhì)（Stromal，10種）。
早期的 hPSC 試驗主要集中在眼部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，數(shù)量有限。2015年后，試驗數(shù)量顯著增加，產(chǎn)品類型也更加多樣化，涵蓋了免疫/血液、內(nèi)分泌等多個領(lǐng)域。各類產(chǎn)品的累計試驗數(shù)量均有所增長，其中眼部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)品的試驗增長尤為顯著，早期發(fā)展迅速；而心臟/肌肉、免疫/血液、內(nèi)分泌等類型的產(chǎn)品，盡管初期試驗較少，但后期增長明顯；基質(zhì)類產(chǎn)品雖然累計試驗數(shù)量相對較少，但也呈現(xiàn)出一定的增長趨勢。
眼部疾病
AMD：年齡相關(guān)性黃斑變性；SMD：斯塔加特黃斑變性；RP：視網(wǎng)膜色素變性；RID：視網(wǎng)膜色素上皮受損疾??；LSCD：角膜緣干細(xì)胞缺乏癥；BK：大泡性角膜病變；PPD：原發(fā)性光感受器疾?。籆ornea：角膜；Photoreceptors：光感受器細(xì)胞；RPE：視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞
眼部疾病是最早開展hPSC衍生療法臨床試驗的領(lǐng)域之一，主要針對RPE功能障礙和退行性疾病，如AMD和SMD。在眼部 hPSC 試驗中，針對 AMD 的研究最為廣泛。其他適應(yīng)癥如 SMD、RP等也有一定數(shù)量的試驗，但占比相對較小。
干性 AMD 和 SMD
2011年，Advanced Cell Technology（后被Astellas收購）啟動了首個hESC衍生的 RPE細(xì)胞懸浮液（MA09-hRPE）的臨床試驗，用于治療 SMD 和干性 AMD。結(jié)果顯示，部分患者視力有所改善，但總體效果有限。此后，多個團隊繼續(xù)探索 RPE 細(xì)胞片和懸浮液的不同形式，如 Regenerative Patch Technologies的 Cynata iPSC-MSC 治療移植物抗宿主病和骨關(guān)節(jié)炎，以及 RIKEN 研究所的自體hiPSC-RPE 細(xì)胞片。
濕性 AMD
2013年，日本 RIKEN 研究所的Masayo Takahashi團隊首次使用自體 hiPSC 衍生的RPE細(xì)胞片治療濕性 AMD，顯示出良好的移植存活率和視力穩(wěn)定。此后，多個團隊也開展了類似的研究，如Moorfields Eye Hospital的 hESC-RPE 細(xì)胞片和 Kobe City Eye Hospital 的 hiPSC-RPE 細(xì)胞懸浮液。
其他眼部適應(yīng)癥
2019年到2023年，法國 iSTEM、日本神戶市立醫(yī)院、日本大阪大學(xué)等分別開展針對RP、LSCD、BK 等疾病的臨床試驗，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且疾病癥狀有所改善。BlueRock Therapeutics 公司使用 hiPSC 衍生的光感受器細(xì)胞治療原發(fā)性光感受器疾病的臨床試驗獲批 IND 。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)癥
PD：帕金森?。籗CI：脊髓損傷；Stroke：中風(fēng)；Epilepsy：癲癇
ALS：漸凍癥；DA cells：多巴胺細(xì)胞；NSCs：神經(jīng)干細(xì)胞；Interneurons：中間神經(jīng)元；OPCs：少突膠質(zhì)前體細(xì)胞；
Astrocytes ：星形膠質(zhì)細(xì)胞
中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是 hPSC 衍生療法的另一個重要應(yīng)用領(lǐng)域，主要包括 PD、SCI 和癲癇等。在中樞神經(jīng)系統(tǒng) hPSC 試驗中，針對帕金森病的研究較多。其他疾病如 SCI 等也有相關(guān)試驗，但比例相對較低。
PD
2015年，中國啟動了首個 hESC 衍生的多巴胺能祖細(xì)胞治療 PD 的臨床試驗。此后，澳大利亞于 2016 年開展使用孤雌干細(xì)胞的試驗，日本、美國、瑞典、韓國等也相繼開展不同產(chǎn)品的臨床試驗，且部分試驗顯示出良好的安全性和部分患者的癥狀改善。當(dāng)前，國內(nèi)也有較多企業(yè)PD治療領(lǐng)域布局了相關(guān)研發(fā)管線，如中盛溯源、睿健醫(yī)藥、躍賽生物以及士澤生物等。BlueRock Therapeutics 于 2021 年啟動了hESC衍生的中腦多巴胺神經(jīng)元產(chǎn)品進行給藥治療的試驗，在I期試驗中表現(xiàn)出良好的耐受性，24個月內(nèi)未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，該公司計劃于2025年上半年啟動名為 exPDite-2 的 III 期注冊性臨床試驗成為在 hPSC 治療 PD 領(lǐng)域進展最快的企業(yè)。
SCI
Geron 公司于2010年開發(fā)的用于治療胸段SCI 的 hESC 衍生的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞產(chǎn)品 GRN - OPC1 是首個進入臨床試驗的 hPSC 產(chǎn)品，前期試驗顯示其安全性良好，但因細(xì)胞劑量低等原因未使患者顯著改善。后續(xù)該技術(shù)被Asterias Biotherapeutics收購，并于2015年作為AST-OPC1在另一項針對頸椎SCI患者的I/II期劑量遞增試驗中啟動，試驗顯示部分患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。此外，日本 Keio 大學(xué)和韓國 S.Biomedics 也開展了相關(guān)臨床試驗。
癲癇
2022年，Neurona Therapeutics 啟動了首個 hESC 衍生的抑制性GABA能中間神經(jīng)元產(chǎn)品 NRTX-1001 的臨床試驗，用于治療藥物難治性局灶性癲癇，取得積極療效，且已擴大試驗范圍。
其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)癥
2018 年以色列 KadimaStem 開展 hESC 衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的試驗；2021 年斯坦福大學(xué)開展治療缺血性皮質(zhì)下中風(fēng)的試驗；2024年加州大學(xué)歐文分校開發(fā)了用于治療亨廷頓舞蹈病的神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)品，已獲 FDA 批準(zhǔn)但尚未開始臨床試驗。
心臟疾病
目前，人們正在對患有心肌梗死和慢性心力衰竭的患者進行使用多種細(xì)胞類型的細(xì)胞替代療法測試。心肌梗死后，多達 10 億個心肌細(xì)胞會丟失，并被無收縮功能的瘢痕組織替代，這一過程可能會繼發(fā)進展為慢性心力衰竭。為此，多個實驗室正在開發(fā) hPSC 衍生的心肌細(xì)胞，以改善心臟收縮功能。
2013年，Philippe Menasche 團隊首次將 hESC 衍生的心肌細(xì)胞祖細(xì)胞移植到心梗患者的心臟表面，顯示出良好的耐受性和部分患者的心臟功能改善。此后，多個團隊開發(fā)了心肌細(xì)胞片、球體和懸浮液等不同形式的產(chǎn)品，如 Osaka University 的 hiPSC 心肌細(xì)胞片和 Heartseed 的 HS-001，部分試驗顯示心臟功能改善等跡象。
糖尿病
1 型糖尿病是由于胰腺內(nèi)分泌胰島中產(chǎn)生胰島素的 β 細(xì)胞受到自身免疫介導(dǎo)的破壞而引發(fā)的疾病。鑒于其發(fā)病早且會帶來嚴(yán)重的健康后果，自 20 世紀(jì) 70 年代起，人們就開始探索使用尸體來源的胰島進行移植作為一種治療選擇。
2014年，Viacyte 啟動了首個 hESC 衍生的胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞（PEC-01）的臨床試驗，用于治療1 型糖尿病。早期試驗因設(shè)備設(shè)計問題導(dǎo)致移植細(xì)胞存活率低，后續(xù)的改進設(shè)計試驗結(jié)果還未公布。2021 年福泰制藥啟動了非封裝的由hESC衍生的細(xì)胞 VX - 880 治療PD的試驗，其 I/II 期臨床試驗顯示出胰島細(xì)胞植入的跡象，部分患者實現(xiàn)了胰島素獨立。2024年 11 月，福泰制藥宣布將最初的 I/II 期試驗轉(zhuǎn)為關(guān)鍵的 I/II/III 期試驗，這使得 VX - 880 產(chǎn)品距離可能的上市又近了一步。
2023 年，中國天津市第一中心醫(yī)院的鄧宏魁團隊采用了使用自體胰島樣細(xì)胞來避免移植物排斥的臨床試驗，報告顯示第一名患者實現(xiàn)了胰島素獨立。
肝臟疾病
用于治療急性肝衰竭的 PSC 衍生肝細(xì)胞是最難開發(fā)的產(chǎn)品之一。對于急性肝衰竭患者而言，在肝臟再生或獲得可供移植的器官之前，給予 PSC 衍生的肝細(xì)胞作為橋接療法，可能是一種挽救生命的干預(yù)措施。
目前基于多能干細(xì)胞（hPSC）的肝臟疾病治療研究處于探索階段，有兩項臨床試驗正在進行當(dāng)中。
中國中南大學(xué)湘雅醫(yī)院正在對肝衰竭患者測試 hESC 衍生的肝細(xì)胞，計劃招募 10 名患者；日本國立兒童健康與發(fā)展中心對 2 例患有尿素循環(huán)障礙的新生兒患者測試了 hESC - 肝細(xì)胞。不過，這兩項試驗的產(chǎn)品具體信息，如劑量、免疫抑制要求等均未披露，也尚未報告安全性或療效數(shù)據(jù) 。
免疫和血液產(chǎn)品
blood cancer：白血病；solid tumor：實體瘤；ovarian cancer：卵巢癌；COVID：新冠；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；NSCLC：非小細(xì)胞肺癌；NK cells：自然殺傷細(xì)胞；T cell：T 細(xì)胞；DC：樹突狀細(xì)胞；NKT ：自然殺傷 T 細(xì)胞
免疫和血液疾病是 hPSC 衍生療法的另一個重要應(yīng)用領(lǐng)域，主要針對卵巢癌、白血病、實體瘤等。CAR-T 療法對難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者有顯著療效，但存在成本高、細(xì)胞質(zhì)量不穩(wěn)定和制造困難等問題。因此，開發(fā)同種異體現(xiàn)成的 hPSC 衍生的 NK 和 T 細(xì)胞產(chǎn)品成為研究方向。
NK細(xì)胞產(chǎn)品
Fate Therapeutics公司的FT500是首個hiPSC-NK 細(xì)胞產(chǎn)品，用于晚期實體瘤患者。后續(xù)產(chǎn)品如 FT516、FT538 等經(jīng)過基因編輯，增強了細(xì)胞毒性和持久性，并引入了針對特定疾病的嵌合抗原受體，初步數(shù)據(jù)顯示出安全性和耐受性，對部分白血病患者有較好的療效。Century Therapeutics 公司的 hPSC 衍生 CAR19-iNK 細(xì)胞產(chǎn)品在試驗中對復(fù)發(fā)或難治性 CD19 陽性 B 細(xì)胞惡性腫瘤患者顯示出良好的安全性和一定的療效。此外日本開發(fā)的抗 GPC3 NK 細(xì)胞產(chǎn)品在進行相關(guān)臨床試驗，但目前數(shù)據(jù)較少；國內(nèi)生物科技公司中盛溯源的兩條基于iPSC-NK的治療管線，分別針對骨髓增生異常綜合征以及預(yù)防異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后急性髓系白血?。ˋML）的復(fù)發(fā)，均已進入I/II期臨床試驗階段，且前者是國內(nèi)首個獲批臨床的 iPSC 來源 NK 細(xì)胞療法；國內(nèi)啟函生物基于iPSC-NK的QN-019a 細(xì)胞注射液針對復(fù)發(fā) / 難治性 B 急性淋巴細(xì)胞白血病，其臨床試驗申請于 2023 年 5 月 6 日獲得受理。
T細(xì)胞產(chǎn)品
hiPSC衍生的 T 細(xì)胞產(chǎn)品開發(fā)更具挑戰(zhàn)性，F(xiàn)ate Therapeutics 的 FT819 通過基因編輯消除了內(nèi)源性 T 細(xì)胞受體，降低了移植物抗宿主?。℅vHD）風(fēng)險，并在復(fù)發(fā)/難治性 B 細(xì)胞淋巴瘤患者中顯示出良好安全性。同時 FT819 在治療SLE的試驗中，已使首例患者達到無藥物臨床緩解為未來針對自身免疫性疾病的 B 細(xì)胞靶向治療帶來了希望。
樹突狀細(xì)胞產(chǎn)品
Geron 開發(fā)的用于治療非小細(xì)胞肺癌的 hESC 衍生的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)品 GRN - VAC02（現(xiàn)更名為 AST - VAC2）在試驗中顯示出良好的耐受性，并能誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。
血小板產(chǎn)品
iPSC 衍生血小板產(chǎn)品在血小板減少癥治療中展現(xiàn)出潛力，日本 CiRA 和 Megakaryon 公司分別成功在患者中測試了他們的 iPSC 衍生的血小板產(chǎn)品 iPLAT1 和 MEG-002，未觀察到安全問題。
基質(zhì)類產(chǎn)品
間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）可來源于骨髓、脂肪組織和臍帶血等，自 20 世紀(jì) 90 年代中期起就被用于臨床試驗。盡管已有超過1000項相關(guān)臨床研究，但目前僅有用于治療肛周瘺管性克羅恩病的 OSSM-001 獲得 FDA 批準(zhǔn)。
鑒于自體 MSCs 制造面臨的挑戰(zhàn)，hPSC 衍生的 MSCs成為研究熱點。澳大利亞 Cynata Therapeutics 自 2017 年起測試 hPSC-MSC 產(chǎn)品用于治療 GvHD、糖尿病足潰瘍、骨關(guān)節(jié)炎等疾病。在治療GvHD的 I 期試驗中，CYP-001 產(chǎn)品在15名急性類固醇耐藥性 GvHD 患者中顯示出良好的耐受性和部分緩解。此外，韓國團隊使用 hESC-MSC 治療間質(zhì)性膀胱炎，部分患者癥狀有所改善。美國 ImStem 公司開發(fā)的 hESC-MSC 產(chǎn)品正在進行多發(fā)性硬化癥的臨床試驗。多個團隊啟動的針對 COVID-19 患者的 PSC-MSC 的臨床試驗，以及 Cynata Therapeutics 公司啟動的用 CYP - 004 產(chǎn)品 治療骨關(guān)節(jié)炎的 III 期臨床試驗，均未報告臨床結(jié)果。國內(nèi)，中盛溯源基于 iPSC-MSC 的 NCR100 注射液治療膝骨關(guān)節(jié)炎這一管線已進入II期臨床試驗階段，是國內(nèi)首個獲批臨床的 iPSC 來源 MSC 細(xì)胞療法；基于 iPSC-MSC 的 NCR101 注射液，于 2025 年 2 月 獲批IND，用于治療間質(zhì)性肺病，成為全球首款基因修飾的 iPSC 來源 MSC 治療產(chǎn)品。
隨著hPSC臨床試驗的不斷推進，其應(yīng)用領(lǐng)域從最初主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部疾病，逐漸拓展到多個領(lǐng)域，呈現(xiàn)出多元化發(fā)展的趨勢。免疫和血細(xì)胞產(chǎn)品類別目前占所有接受治療患者的 31%，且在糖尿病、癲癇、PD 和 AMD 等疾病治療上出現(xiàn)可靠療效數(shù)據(jù)。不過，該領(lǐng)域發(fā)展仍面臨諸如II/III 期試驗設(shè)計與 III 期試驗設(shè)計、生產(chǎn)與技術(shù)、定價與市場上的挑戰(zhàn)。為了使這種創(chuàng)新療法能夠從實驗室走向臨床應(yīng)用，真正造福廣大患者，必須有效應(yīng)對這些挑戰(zhàn)。只有克服了這些障礙，才能確保hPSC療法順利進入臨床階段，并為患者帶來實際的治療效果。因此，各方需要共同努力，推動技術(shù)進步，優(yōu)化生產(chǎn)流程，制定合理的定價策略，以促進hPSC療法的成功轉(zhuǎn)化和廣泛應(yīng)用。