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在帕金森病的干細(xì)胞治療方案中，經(jīng)鼻吸入給藥（如鼻黏膜途徑）是唯一不需要侵入性操作的遞送方式。
經(jīng)鼻吸入給藥適用于早期患者（Hoehn-Yahr 1-2期）或無法耐受手術(shù)者，可通過多次無創(chuàng)治療延緩疾病進(jìn)展。經(jīng)鼻吸入給藥通過鼻黏膜途徑利用嗅覺和神經(jīng)通路繞過血腦屏障，將干細(xì)胞遞送至大腦，具有無創(chuàng)、操作簡便的特點(diǎn)，無手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，操作風(fēng)險(xiǎn)極低。
北京協(xié)和醫(yī)院的I期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)鼻移植神經(jīng)干細(xì)胞后，患者M(jìn)DS-UPDRS總分平均減少19.9分（第6個(gè)月峰值），且改善持續(xù)至12個(gè)月。僅報(bào)告輕微不良事件（如鼻黏膜刺激），無嚴(yán)重并發(fā)癥。動(dòng)物研究表明，經(jīng)鼻途徑遞送的干細(xì)胞可通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF）間接保護(hù)神經(jīng)元，直接替代受損多巴胺能神經(jīng)元的效果較弱。
經(jīng)鼻吸入給藥雖然治療帕金森病臨床有效，但是也存在局限性，比如：鼻黏膜吸收效率受黏液層和纖毛運(yùn)動(dòng)影響，細(xì)胞實(shí)際到達(dá)靶區(qū)的比例較低，可能需多次重復(fù)治療。動(dòng)物模型中，僅約1%的遞送細(xì)胞最終分布于目標(biāo)腦區(qū)。
繞過血腦屏障的神經(jīng)通路機(jī)制
經(jīng)鼻吸入的干細(xì)胞主要通過嗅神經(jīng)直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），無需穿越血腦屏障。
嗅神經(jīng)起源于鼻腔嗅黏膜的嗅上皮細(xì)胞，其軸突（嗅神經(jīng)絲）穿過篩板的孔隙進(jìn)入嗅球，與腦脊液和腦實(shí)質(zhì)直接相通。干細(xì)胞或外泌體可通過軸突運(yùn)輸方式遷移，它們被嗅神經(jīng)上皮細(xì)胞攝取后，沿軸突主動(dòng)運(yùn)輸至嗅球，進(jìn)而擴(kuò)散至更遠(yuǎn)的腦區(qū)（如海馬、皮層）。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）經(jīng)鼻給藥后，1小時(shí)內(nèi)即可在嗅球、海馬等腦區(qū)檢測到，表明細(xì)胞能沿神經(jīng)通路快速遷移。
血腦屏障的間接穿越機(jī)制
外泌體因納米級尺寸（30-150 nm）和表面黏附分子（如CD29、CD63），可通過血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)或胞吞作用進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。在腦損傷或神經(jīng)退行性疾病中，血腦屏障通透性增加，可能促進(jìn)干細(xì)胞或其分泌的因子（如VEGF、miRNA）進(jìn)入腦部。
嗅神經(jīng)能夠傳遞鼻腔內(nèi)的干細(xì)胞進(jìn)入大腦，主要與其獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)、生理特性以及干細(xì)胞的特殊遷移機(jī)制有關(guān)。
嗅神經(jīng)（第一對腦神經(jīng)）的纖維起源于鼻腔嗅黏膜的嗅細(xì)胞，其軸突穿過篩板的篩孔進(jìn)入顱前窩，與大腦的嗅球直接相連。嗅神經(jīng)的軸突裸露在鼻腔黏膜中，且嗅鞘細(xì)胞（OECs）不形成髓鞘，這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其成為干細(xì)胞進(jìn)入大腦的“天然橋梁”。這種獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)為干細(xì)胞從鼻腔遷移至大腦提供了物理通道。嗅神經(jīng)通路的部分區(qū)域（如篩板）缺乏典型的血腦屏障結(jié)構(gòu)，使得干細(xì)胞或外泌體能夠繞過血腦屏障的限制，直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
嗅神經(jīng)是哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中少數(shù)具有終身再生能力的神經(jīng)之一。研究表明，嗅鞘細(xì)胞作為嗅神經(jīng)的支持細(xì)胞可以包裹干細(xì)胞或外泌體，通過趨化因子引導(dǎo)它們沿嗅神經(jīng)軸突遷移至大腦受損區(qū)域。干細(xì)胞或外泌體可通過嗅神經(jīng)元的胞吞作用進(jìn)入軸突，隨后沿軸突運(yùn)輸至嗅球，再擴(kuò)散至其他腦區(qū)。干細(xì)胞也可能通過嗅黏膜的細(xì)胞間隙進(jìn)入腦脊液（CSF），再通過腦脊液循環(huán)到達(dá)大腦。外泌體通過鼻腔給藥后1小時(shí)即可在嗅球中檢測到，24小時(shí)內(nèi)分布至紋狀體和中腦。
損傷的腦組織會釋放趨化因子（如SDF-1），吸引嗅神經(jīng)干細(xì)胞（ONS）或間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）向病變部位定向遷移。干細(xì)胞能夠分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等酶類，降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而穿透組織屏障進(jìn)入神經(jīng)纖維。
干細(xì)胞需定位在嗅裂區(qū)域，鼻腔給藥后患者需要仰臥位保持4小時(shí)以促進(jìn)吸收。由于單次給藥后干細(xì)胞在腦部的分布有限，需通過多次鼻內(nèi)給藥（如每周1次，連續(xù)4周）維持治療效果。炎癥或損傷會增強(qiáng)趨化因子釋放，可能提高干細(xì)胞遷移效率。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）比神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）更易通過血腦屏障，但嗅神經(jīng)通路可能更適合NSCs。
目前，經(jīng)鼻吸入干細(xì)胞的研究多關(guān)注治療效果而非運(yùn)輸速率，如臨床試驗(yàn)中單次移植量為5×10^5/kg干細(xì)胞，分3次進(jìn)行（間隔1個(gè)月），但未明確每日運(yùn)輸量。