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來源：生物谷

染色體拷貝數變化，也稱為非整倍體，是腫瘤基因組普遍存在的特征。雖然非整倍體在癌癥中的普遍存在已有一個多世紀的歷史，但非整倍體在腫瘤發(fā)展中的作用仍然存在爭議。在過去的40年里，癌癥研究人員通過使用分子遺傳學的標準工具，包括基因的過表達、敲低和突變等手段，來深入了解許多單個癌基因或抑癌基因的作用，例如，KRAS和TP53等基因的生物學功能的闡明就離不開單基因的操作，與此同時，在對單個癌癥基因的研究中，科研人員發(fā)現了一種被稱為“癌基因成癮”的現象，也即其中單個癌基因的丟失或抑制足以抑制癌癥發(fā)生或發(fā)展。例如，KRAS突變導致胰腺癌的發(fā)展，并且在“KRAS成癮”胰腺腫瘤中使KRAS的表達下降會阻止生長并觸發(fā)細胞凋亡。

然而，現有的單基因操作方法無法了解同時影響數百個基因后，在染色體尺度上會發(fā)生哪些變化。之前我們還不清楚從人類癌細胞中消除特定非整倍體染色體的后果。但是，現有的癌癥基因組測序項目已經揭示了在人類腫瘤中觀察到的非整倍性模式并不是完全隨機和雜亂的，事實上，像染色體1q和8q（1號和8號染色體的長臂）數量增加這樣的特定事件比我們預期發(fā)生的更加頻繁。這種非隨機性的非整倍性染色體的出現是否也能代表一種癌癥“成癮”的現象呢？倘若是的話，基于現有的單基因分析技術又如何實現染色體尺度上的遺傳學擾動呢？

有人做到了這一點，2023年7月6日，來自耶魯大學醫(yī)學院的研究團隊在Science上發(fā)表了一篇題為Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers的研究文章，在這項工作中，研究人員采用了一種染色體工程的策略靶向消除了多余的染色體，結果發(fā)現這會損傷癌癥的發(fā)展。這也說明，選擇性地靶向額外的染色體可能會為治療癌癥提供一種新途徑。

為了測定是哪些特定染色體數量在癌癥發(fā)展早期增加，研究人員用多樣本腫瘤測序數據來確定癌癥進化中體細胞拷貝數改變（SCNA）的相對時間，作者重點調查了乳腺癌和黑色素瘤細胞中染色體數的變化，值得注意的是，染色體1q的身影首先浮出水面，其數量的增加是乳腺癌進化中發(fā)生的第一次拷貝數改變，這些增加也是黑色素瘤進化中的第一個改變。正如前人在致癌點突變中觀察到的那樣，特定的染色體增加以一定的時間順序發(fā)生，作者推測在腫瘤發(fā)生早期持續(xù)獲得的非整倍性可能會增強癌癥的適應性。除此之外，高水平的非整倍性通常與癌癥患者預后不良有關，特定的染色體數增加事件，特別是涉及染色體1q區(qū)域，是疾病進展風險的可靠泛癌標志物。

為了進行與非整倍體的可比測定，研究人員創(chuàng)建了一組統(tǒng)稱為ReDACT(Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting)的方法，也即使用CRISPR靶向恢復非整倍體細胞，使其重新變?yōu)槎扼w細胞（圖一）。通過這種方法，研究人員成功創(chuàng)建了失去特定非整倍體染色體的人類細胞系。

圖一：染色體臂靶向缺失的染色體工程策略1

自然，在創(chuàng)建了這樣的技術后，作者首先關注的就是染色體1q的非整倍性，在靶向消除非整倍體的黑色素瘤細胞系、胃癌細胞系和卵巢癌細胞系中，1q的缺失使染色體1q上編碼的基因在RNA水平上平均降低了26%，在蛋白質水平上降低了21%（圖二C），這些結果表明，染色體丟失導致編碼在非整倍體染色體上的基因的大量下調，并且，失去了1q的癌細胞惡性生長的速度明顯被抑制（圖二D）。

圖二：丟失染色體1q-非整倍體的表型效應1

為了進一步研究誘導非整倍體丟失的后果，作者使用ReDACT從A2058黑色素瘤細胞中消除了7p或8q染色體的非整倍性，正如預期的那樣，7p或8q的缺失導致受影響染色體上編碼的基因表達降低。裸鼠的7p和8q二倍體癌細胞皮下植瘤造模顯示，7p或8q非整倍體的喪失導致腫瘤生長的適度降低（圖3D）。在測定結束時，野生型腫瘤平均比7p或8q二倍體細胞形成的腫瘤大兩倍，而A2058野生型和1q二體腫瘤之間的差異為30倍（圖3E）。總的來說，這些結果表明，與7p或8q染色體的多倍體性相比，黑色素瘤細胞對1q多倍體性表現出更大程度的“成癮”，染色體1q的重要性自然不言而喻。

圖三：裸鼠皮下植瘤造模對比1

另外，作者還初步揭示了染色體1q非整倍性成癮的生物學機制。RNA-seq以及蛋白免疫印記等分析手段表明，染色體1q多倍體抑制p53信號傳導，消除這種多倍體至少部分可以通過觸發(fā)p53激活來拮抗惡性生長。同時，位于染色體1q上的MDM4可以抑制p53的信號傳導。

在了解了非整倍性成癮這一現象以后，研究人員并沒有止步于此，基于癌基因成癮假說是在癌癥中使用靶向治療的概念基礎，作者團隊也在考慮非整倍體是否也可能代表某些癌癥的弱點？果不其然，選擇性作用于多倍體細胞的化合物可以用來阻止惡性的非整倍體細胞的生長，這或許就提出了這些“非整倍體成癮性”有望被靶向作用幫助開發(fā)新型癌癥治療性策略。

參考文獻：

1. Vishruth Girish et al. ,Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers.Science0,eadg4521DOI:10.1126/science.adg4521