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來源：轉化醫(yī)學網
導讀：盡管死亡率有所下降，但胃癌（GC）仍然是第五大最常見的癌癥類型，是全球癌癥相關死亡的第四大原因。幾十年來，化療一直是晚期胃癌治療的主力。分子靶向藥物如人表皮生長因子受體2（HER2）和表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體已被證明對某些GC患者有效；然而，選擇仍然有限，晚期GC患者的中位總生存期（OS）只有1年左右。隨著腫瘤微環(huán)境的深入，基于重新激活抗腫瘤免疫反應的免疫療法最近在一些腫瘤中取得了很大的進展。然而，臨床試驗表明，只有一小部分GC患者對治療有反應，這突出了開發(fā)新的治療方法的重要性。
7月8日，來自復旦大學的研究團隊在《British Journal of Cancer》上發(fā)表了名為“C-type lectin receptor Dectin-1 blockade on tumour-associated macrophages improves anti-PD-1 efficacy in gastric cancer”的研究論文，研究通過對腫瘤芯片進行免疫組化，檢查樹突狀細胞相關C型凝集素-1（Dectin-1）細胞與臨床結果的關系。應用流式細胞儀和RNA測序來檢測T細胞的特征、Dectin-1 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的表型和轉錄特征。使用基于新鮮GC組織的體外干預實驗，評估了Dectin-1阻斷的效果。
https://www.nature.com/articles/s41416-023-02336-5
研究背景
01
迄今為止，大多數(shù)免疫療法都集中在逆轉T細胞衰竭來攻擊腫瘤細胞，包括針對程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）軸的免疫檢查點抑制劑（ICIs）。除了直接抑制由免疫檢查點介導的T細胞免疫反應外，越來越多的證據表明，腫瘤細胞還可以教育骨髓細胞，誘導免疫逃避。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境中髓系細胞的主要組成部分，它可以影響腫瘤免疫并影響治療反應性。具體來說，TAMs非常容易接受腫瘤微環(huán)境的變化，并且具有高度的異質性，其中包括免疫刺激性和免疫抑制性亞群。因此，對免疫抑制性TAMs進行重新編程是一種有吸引力的治療策略，與現(xiàn)有的治療方案相結合，可能具有互補性或協(xié)同性。
樹突狀細胞相關C型凝集素-1（Dectin-1），又稱CLEC7A，屬于C型凝集素受體（CLR）家族，主要表達于骨髓細胞，包括巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs）。由于Dectin-1對存在于真菌細胞壁中的β-1,3-葡聚糖有很高的親和力，并能引發(fā)抗真菌的免疫反應，因此已被廣泛研究。然而，Dectin-1在無菌性炎癥中的功能，特別是在腫瘤中的功能，直到最近才被報道。研究表明，Dectin-1激活的DCs可以誘導Th9細胞的抗腫瘤作用，而且Dectin-1對于自然殺傷（NK）細胞介導的對表達N-糖的腫瘤細胞的殺傷至關重要。相反，Dectin-1的高表達與透明細胞腎細胞癌的預后不佳有關，并通過誘導免疫耐受促進胰腺癌的腫瘤發(fā)生。更重要的是，用基于外泌體的雙傳遞生物系統(tǒng)靶向β-半乳糖苷結合蛋白（Galectin-9）/Dectin-1軸，可以逆轉M2型TAMs的免疫抑制，增強抗腫瘤免疫力，表明Dectin-1是癌癥免疫治療的重要靶點。然而，Dectin-1對GC的腫瘤免疫的影響還沒有被解決。
研究過程
02
在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)Dectin-1在GC腫瘤組織中高度表達，而且Dectin-1細胞的豐度與GC患者的疾病進展和不良預后有關。進一步分析發(fā)現(xiàn)，Dectin-1細胞主要由TAMs組成，而高水平的Dectin-1 TAMs與T細胞免疫耐受有關。此外，我們證實，阻斷Dectin-1可以重新規(guī)劃Dectin-1 TAMs，重新激活T細胞的抗腫瘤免疫反應。這些結果表明，表達Dectin-1的TAMs在GC免疫治療中發(fā)揮著重要作用，有望成為潛在的目標。
Dectin-1如何影響GC中TAMs的機制仍不清楚。這里，我們證明，與Dectin-1（+-）TAMs相比，GC中的Dectin-1 TAMs負責表達更多的隱性相關肽（LAP）、精氨酸酶(ARG1) 和白細胞介素10（IL-10），同時分泌更少的腫瘤壞死因子α (TNF-α)、IL-12和IL-1β。我們以前的研究表明，LAP能夠調節(jié)TGF-β的分泌和激活，參與GC微環(huán)境中T細胞功能障礙的構建[34]。因此，Dectin-1T AMs表達的LAP可能在介導GC的免疫逃避中發(fā)揮重要作用。Dectin-1 TAMs也被證明表達Arg1，它將T細胞激活所需的精氨酸 ( L-Arginine) 代謝為尿素和鳥氨酸(L-Ornithine)，從而抑制T細胞的增殖和激活。此外，巨噬細胞中的有絲分裂原和應激激活蛋白激酶（MSKs）被玉米素激活，并促進Dectin-1介導的IL-10產生，這是由MSKs磷酸化轉錄因子CREB的能力控制的。作為一種有效的抗炎因子，IL-10在負向調節(jié)Th1/Th2平衡和CD8 T細胞的效應功能方面發(fā)揮著重要作用。此外，當Dectin-1與其他模式識別受體協(xié)作或與不同的配體相互作用時，它能調節(jié)更復雜的細胞因子的產生。酵母多糖 （Zymosan ）可以通過刺激巨噬細胞以toll樣受體2（TLR2）和Dectin-1依賴的方式分泌轉化生長因子β（TGF-β）來誘發(fā)免疫耐受。此外，特定的腫瘤相關葡聚糖已被描述為潛在的內源性Dectin-1配體。Chiba等人的研究表明，Dectin-1與腫瘤細胞表面的N-聚糖結構結合，有助于最終激活NK細胞的細胞溶解作用。在胰腺癌中，Dectin-1 TAMs可以通過與galectin-9結合來調節(jié)Arg1的表達。值得注意的是，在GC的發(fā)展和進展過程中，糖基化的改變很頻繁。因此，阻斷Dectin-1信號通路或其與特定配體的相互作用有可能影響某些巨噬細胞亞群以調節(jié)GC的免疫反應。未來的生化實驗對于確定Dectin-1 TAMs在GC中介導免疫規(guī)避的具體機制將非常重要。
使用抗PD-1/PD-L1抗體的免疫治療已被證明可以釋放T細胞效應功能來控制GC的進展。然而，晚期GC患者的反應率仍不理想。鑒于TAMs對免疫治療的深遠影響，人們開發(fā)了許多針對TAMs的治療策略來補充檢查點阻斷。這些策略大致分為兩類：減少TAMs的數(shù)量和使TAMs復極化。矛盾的是，用集落刺激因子-1受體（CSF-1R）抑制劑完全耗盡TAMs可能會導致吞噬和抗原呈遞的免疫刺激特性喪失，因此作為單一療法不能產生治療效果。相比之下，TAM的重編程在優(yōu)化免疫治療方案方面顯示出更有希望的結果。用TLR激動劑治療也會導致TAMs的重新編程，并引發(fā)強大的炎癥反應，這不僅可以保護宿主免受感染，而且還可以促進抗腫瘤免疫。Dectin-1是第一個非TLR模式識別受體的例子，可以介導自己的細胞內信號。此外，其他研究表明，Dectin-1的激活有力地抑制了TLR在巨噬細胞中誘導的促炎癥特征。盡管這些策略取得了成功，但它們在臨床試驗中的療效仍然有限。為了對重新編程TAMs補償ICI提供新的見解，我們證明阻斷Dectin-1可以逆轉Dectin-1 TAMs的免疫抑制作用，并利用已建立的GC微環(huán)境體外模型恢復T細胞效應器功能。非常有趣的是，我們的研究表明，Dectin-1 TAMs可能參與抗PD-1治療的抵抗。最近的研究表明，在錯配修復缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的胃腺癌中，PI3K-AKT-mTOR通路的突變基因數(shù)量≥2被確定為ICI原發(fā)耐藥的潛在預測因素。因此，Dectin-1 TAMs中的PI3K-AKT-mTOR通路過度激活可能在功能上誘發(fā)GC對抗PD-1免疫療法的抵抗。重要的是，我們證明了抗PD-1和抗Dectin-1抗體的組合治療在促進細胞毒性T細胞（CD8T細胞）增殖和腫瘤細胞凋亡方面引起了協(xié)同效應，表明Dectin-1 TAMs有望成為免疫治療靶點，并增強ICI的抗腫瘤效果。在此，我們提出，Dectin-1阻斷可能提供一種新的治療方法，擴大了腫瘤中TAM靶向的范圍。今后應進一步研究Dectin-1 TAMs與免疫療法抗性的關系。
研究意義
03
研究證明Dectin-1可作為GC的獨立預后指標，并主要在TAMs上表達。在機制上，Dectin-1 TAMs上調了多種抗炎細胞因子的表達，這可能是GC中T細胞耐受的原因。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對Dectin-1的療法提供了新方法。
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41416-023-02336-5