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來源：BioArtMED
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease AD）仍然是目前人類面臨的重大挑戰(zhàn)。關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且一直存在爭(zhēng)議。AD的家族發(fā)病是由于阿爾茨海默病前體蛋白（Alzheimer precursor protein APP）水解加工突變引起的，導(dǎo)致APP裂解產(chǎn)物β淀粉樣蛋白過量產(chǎn)生，這是老年斑的主要成分，是阿爾茨海默的診斷標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)散發(fā)性遲發(fā)性阿爾茨海默的全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)患者小膠質(zhì)細(xì)胞基因組存在多種突變，其中包括TREM2R47H突變，是AD患者遺傳風(fēng)險(xiǎn)較高的變異。小膠質(zhì)細(xì)胞TREM2的突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能失調(diào)，引發(fā)早發(fā)性神經(jīng)退行性綜合癥?；謴?fù)小膠質(zhì)細(xì)胞功能并增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞功能是一種非常有潛力的治療策略。
2023年8月3日，來自斯坦福大學(xué)的Marius Wernig 團(tuán)隊(duì)在Cell Stem Cell 上發(fā)表題為A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer’s disease 的文章。該文發(fā)現(xiàn)利用小膠質(zhì)替代法可以有效恢復(fù)阿爾茨海默病小鼠模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞功能。
首先，作者利用AD小鼠模型來研究循環(huán)來源的髓系細(xì)胞（circulation-derived myeloid cells CDMCs）能否替代大腦中的駐留小膠質(zhì)細(xì)胞。作者將小鼠模型5xFAD與GFP小鼠雜交，雜交后的小鼠骨髓細(xì)胞作為供體細(xì)胞，通過骨髓移植進(jìn)行小膠質(zhì)細(xì)胞替代。在小鼠三周大時(shí)骨髓移植后進(jìn)行CSF1R抑制劑短暫處理。流式細(xì)胞術(shù)和組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)小鼠外周血和大腦中的移植細(xì)胞的有效嵌合率大于90%，并持續(xù)至少5個(gè)月。而僅接受移植的對(duì)照組僅20%嵌合率。組織學(xué)分析顯示GFP+細(xì)胞廣泛均勻摻入。作者檢測(cè)了移植細(xì)胞的功能，發(fā)現(xiàn)CDMC對(duì)阿爾茨海默病的病理學(xué)反應(yīng)與小鼠模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞相似。
接下來，作者將來自Trem2+/+; 5xFAD; Ubc-GFP 小鼠的骨髓細(xì)胞移植到Trem2-/-; 5xFAD 小鼠體內(nèi)。分析發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞替代后，在Trem2-/-; 5xFAD中小膠質(zhì)細(xì)胞的活性得到恢復(fù)。Iba-1+髓系細(xì)胞數(shù)量得到恢復(fù)但不完全。功能方面分析發(fā)現(xiàn)移植的Trem2+/+CDMC可以減少淀粉樣蛋白沉積，并能夠減少LAMP1+神經(jīng)突觸營(yíng)養(yǎng)不良，恢復(fù)抗體斑塊吞噬作用。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞被替代后，神經(jīng)退行性疾病相關(guān)轉(zhuǎn)錄組的表達(dá)得到恢復(fù)，該相關(guān)轉(zhuǎn)錄組的表達(dá)依賴于Trem2，賦予小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)保護(hù)功能。Syk是Trem2受體下游重要的信號(hào)通路，也是檢測(cè)Trem2激活的重要指標(biāo)。作者分析發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞被替代后，Syk信號(hào)靶向的基因得到恢復(fù)，以及Syk介導(dǎo)的信號(hào)受體即表面受體Clec7和CD11c 也得到恢復(fù)。
本文研究表明Trem2突變小鼠的阿爾茨海默病模型中，全身造血干細(xì)胞移植可以替代小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞，并恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞功能。這也表明高效小膠質(zhì)替代是未來阿爾茨海默病的可行選擇。目前的造血干細(xì)胞移植需要預(yù)先對(duì)骨髓進(jìn)行毒性預(yù)處理，妨礙其在疾病治療中的應(yīng)用，未來致力于無毒預(yù)處理是重中之重。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.07.006