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來源：生物谷
在一項(xiàng)新的研究中，來自德國癌癥研究中心和中國上?？萍即髮W(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員在實(shí)驗(yàn)室中利用人類干細(xì)胞培育出膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣類器官（glioblastoma-like organoids, GLO），它是研究膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的基因突變與分子亞型之間相關(guān)性的合適模型。
在研究GLO時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)展以脂質(zhì)代謝的重編程為特征。這可能是開發(fā)新藥的起點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于2024年1月26日在線發(fā)表在npj Precision Oncology期刊上，論文標(biāo)題為“A multidimensional atlas of human glioblastoma-like organoids reveals highly coordinated molecular networks and effective drugs”。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是所有腦腫瘤中惡性程度最高、最危險(xiǎn)的一種。大量研究已表明膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞具有極大的異質(zhì)性。然而，迄今為止，廣泛的分子知識(shí)對(duì)改善該疾病的治療卻貢獻(xiàn)甚微。
為了開發(fā)有效的靶向療法，科學(xué)家們必須首先準(zhǔn)確了解癌細(xì)胞中存在哪些基因突變，以及這些基因突變對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路有什么影響。此類研究需要能用于模擬這一過程以及測試可能的候選藥物。
常用的 PDX 模型是將患者特異性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)，但這種模型不太適合研究單個(gè)突變的影響，因?yàn)樗鼈冇蟹浅２煌倪z傳背景。這同樣適用于由患者細(xì)胞培養(yǎng)而成的經(jīng)典腫瘤類器官。
在這項(xiàng)新的研究中，這些作者設(shè)計(jì)出了一種解決方案：他們使用由人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）培育而成的類器官模型。他們稱之為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣類器官（GLO）。
為了模擬膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的特性，他們使用CRISPR-Cas基因剪刀精確地關(guān)閉了iPSC中通常在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中丟失的腫瘤抑制基因。他們能夠生成一組完全類似于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中存在的主要突變譜GLO。
論文共同通訊作者Haikun Liu解釋說，“已知的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤主要分子亞型主要由RNA表達(dá)或DNA甲基化模式確定，基因突變與分子亞型之間沒有明確的相關(guān)性。這些GLO是破譯癌癥特異性基因突變與分子特征之間相互作用的理想選擇。”
圖片來自npj Precision Oncology, 2024, doi:10.1038/s41698-024-00500-5
例如，這些作者能夠利用這些GLO證實(shí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中常見的 NF1 基因突變是導(dǎo)致這種腫瘤的間質(zhì)亞型發(fā)生的原因，其中這種間質(zhì)亞型具有特殊的免疫學(xué)特性。他們還發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)代謝，尤其是磷脂代謝，在GLO中被激活。這與他們之前在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)重編程激活相一致。
脂質(zhì)代謝的變化被證實(shí)是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一種特征性標(biāo)志，這為新的治療方法帶來了許多以前未曾注意到的靶標(biāo)。例如，他們能夠證實(shí)降脂藥物洛美他派（lomitapide）能夠顯著抑制某些GLO的生長。
Liu說，“與其他類器官技術(shù)相比，LGO的優(yōu)勢在于它們來源于具有精確確定的突變的iPSC。事實(shí)證明，它們是一種合適的模型，可用于研究基因突變?nèi)绾螞Q定膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的功能異質(zhì)性和藥物敏感性。”
這些作者希望進(jìn)一步組裝不同的GLO，并將免疫細(xì)胞和/或正常神經(jīng)細(xì)胞等其他細(xì)胞類型整合到GLO中，以便將來更好地模擬膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
參考資料：
Changwen Wang et al. A multidimensional atlas of human glioblastoma-like organoids reveals highly coordinated molecular networks and effective drugs. npj Precision Oncology, 2024, doi:10.1038/s41698-024-00500-5.
Next generation models for brain tumor research
https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2024/dkfz-pm-24-08c-Next-generation-models-for-brain-tumor-research.php